表观遗传学可能会记住祖先的突变

我在世界各地的实验室中，不寻常的老鼠在它们的笼子里乱窜。每只老鼠尾巴的一半都覆盖着烤面包色的毛皮，而尾巴的尖端则褪色了。这是一个名为kit的基因变异的明显迹象，但这些小鼠并未携带与它们的任何一个等位基因颜色不匹配相关的突变。然而，它们的父母每人都携带了一个突变副本，并以某种方式将遗传记忆传给了它们的后代。

众所周知，遗传序列无法解释的遗传性状是通过表观遗传发生的——例如，通过改变基因表达的DNA分子帽的积累。通常，研究人员关注环境因素，如父母的压力和营养不良，如何改变其后代的表观遗传特征。但是，德国马克斯普朗克心肺研究所的发育遗传学家DidierStainier说，表观遗传变化也可能受到父母基因组突变的引导。

在11月25日发表在《科学进展》杂志上的一项研究中，Stainier和他的同事报告说，这种表观遗传变化可以在线虫和斑马鱼中遗传，有时可以跨越多代。这些发现“强调了DNA序列之外的生物遗传的复杂性，”意大利欧洲分子生物学实验室的分子生物学家AnaBoskovic说，她没有参与这项工作。

请参阅“表观遗传变化会影响进化吗?”

Stainier的实验室一直在研究一种称为转录适应的遗传现象，其中一个基因的突变会促进其他所谓的适应基因的表达。该过程似乎依赖于突变mRNA的降解，因为对于阻断转录的突变和降解机制被沉默的细胞，该效应消失。他的团队还检测到甲基拥挤在适应基因的调控区域，暗示该过程可能涉及表观遗传变化。

为了揭示转录适应是否是遗传的，该小组培育了秀丽隐杆线虫，它们拥有一个名为act-5的基因的一个功能拷贝和一个突变拷贝。研究人员之前已经表明，这种突变的act-5会放大另一个基因act-3的表达，他们通过将红色荧光蛋白的编码序列附加到该基因上，使act-3的蛋白质产物可见。

Act-3通常仅在蠕虫的咽部表达。但在act-5突变体中，act-3也在肠道中被激活，它像一块金属丝一样亮起红色。所有这些突变体的后代——包括那些没有遗传突变的后代——的肠子都亮了起来，表明遗传的转录适应促进了act-3的表达。当研究人员继续培育无突变的后代时，它们的内脏会在六代后发出红光。这种信号随着每一轮的繁殖而减弱，到第七代就消失了。

想知道遗传性转录适应是否也发生在脊椎动物中，该团队转向斑马鱼(Daniorerio)，它们携带已知会上调适应基因的突变。其中一个模型包含一个叫做alcama的基因突变，它增强了适应基因alcamb的表达。与蠕虫一样，没有突变的斑马鱼后代显示出alcamb的激活增加以及基因调控区域上的少量组蛋白甲基化标记，这些标记在野生型鱼的后代中不存在。研究人员将突变斑马鱼配子的RNA注入野生型父母的胚胎中时，取得了同样的效果，证明遗传记忆源于种系中存在的RNA。

研究结果表明，“转录组不仅取决于你从父母那里遗传的突变，还取决于你没有遗传的突变，”Stainier告诉TheScientist。

结合实验室之前对转录适应背后机制的探索，数据表明，当细胞分裂突变的转录本时，mRNA碎片会促进适应基因的组蛋白甲基化，从而导致基因表达发生可遗传的变化。Stainier的实验室现在正试图了解mRNA片段如何引起表观遗传变化。

他说，一种可能的可能性是，降解的核酸募集了重塑染色质的蛋白质，因为已知小干扰RNA会引发类似的改变。或者这些片段可能与反义转录物相互作用——反义转录物通常通过与mRNA结合来阻断翻译——从而允许蛋白质合成不受抑制地进行，Stainier说。“有很多未解之谜，尤其是在机械层面，”他说，并补充说他希望这些发现能刺激其他团队的研究。

请参阅“人类表观遗传是否值得仔细研究?”

纽约威尔康奈尔医学院的药理学家MiklosToth说，目前还不清楚转录适应对后代有什么生物学意义，他没有参与这项研究。他将这一过程比作副突变，其中一个等位基因通过可遗传的表观遗传变化改变其遗传伴侣的表达，这种变化被认为是由短干扰RNA控制的。但与副突变不同的是，后代从父母那里继承了明显的特征——例如，玉米可以通过这种方式遗传紫色茎——目前尚不清楚转录适应是否对后代有重大影响，Toth说。

Stainier承认，他不知道如果有的话，基因上调的遗传优势对于没有遗传父母突变的后代有什么好处。他说，当他的实验室成员首次发现并命名这种现象时，他们发现它可以弥补突变基因的损失。但他们后来发现了它会使事情变得更糟的例子。

他补充说，这种现象说明了表观遗传机制到底有多么复杂。“层次和复杂性如此之多，”Stainier说。“我们只是触及表面。”