细胞周期的进展是由磷酸化的调节和突然变化控制的1。有丝分裂进入是通过增加有丝分裂蛋白的磷酸化来启动的，这是一个由激酶驱动的过程2，而有丝分裂的退出是通过抵消去磷酸化来实现的，这是一个由磷酸酶驱动的过程，尤其是PP2A:B553。尽管激酶在有丝分裂进入中的作用已得到充分证实，但最近的数据表明，只有当平衡磷酸酶也受到抑制时，有丝分裂才能成功启动4。PP2A:B55的抑制是通过本质上无序的蛋白质ARPP195、6和FAM122A7实现的。尽管它们在有丝分裂中发挥着关键作用，但它们实现PP2A:B55抑制的机制尚不清楚。在这里，我们报告了与磷酸化ARPP19和FAM122A结合的PP2A:B55的单颗粒冷冻电子显微镜结构。与我们的互补核磁共振波谱研究一致，两种本质上无序的蛋白质都结合PP2A:B55，但利用B55上多个不同的结合位点，以高度不同的方式结合。我们广泛的结构、生物物理和生化数据解释了PP2A:B55如何招募底物和抑制剂，并为开发PP2A:B55相关疾病的治疗干预措施提供分子路线图。

PP2A:B55–FAM122A和PP2A:B55–ARPP19的冷冻电镜结构

PP2A:B55全酶的一个基本功能是通过有丝分裂控制细胞周期进程4,5,6,8,9。有丝分裂进入是通过CDK1-细胞周期蛋白B激酶的激活来完成的，其活性使核膜破裂、染色质浓缩和纺锤体形成10,11。有丝分裂退出是由细胞周期蛋白B泛素化通过后期促进复合体启动的，导致其降解12，这一事件伴随着蛋白磷酸酶(PPP)对有丝分裂底物的去磷酸化，尤其是PP2A:B5513。值得注意的是，在有丝分裂开始期间抑制PP2A:B55活性已被证明可以为稳健的有丝分裂底物磷酸化产生必要的动态反馈14。PP2A:B55全酶还调节G2/M检查点进入有丝分裂，因为PP2A:B55抑制允许正常进展通过检查点8、9。这些重要的PP2A:B55抑制事件是通过其与两种不同的本质性无序蛋白(IDP)抑制剂、cAMP调节磷蛋白19(ARPP19)和具有序列相似性的家族122A6、15、16、17(FAM122A)的相互作用来实现的。这些抑制剂阻断PP2A:B55活性的机制不同，因为ARPP19严格需要MASTL激酶磷酸化才能抑制PP2A:B555,6，而FAM122A以不依赖磷酸化的方式抑制PP2A:B557,8。目前的数据表明，这些IDP抑制剂在有丝分裂进入期间依次接合PP2A:B55(图1a)。具体而言，PP2A:B55最初被FAM122A结合并抑制。这种抑制导致有丝分裂激酶的完全激活，包括MASTL，它使ARPP19Ser62(pS62-ARPP19)磷酸化。通过目前未知的机制，pS62-ARPP19取代了PP2A:B55中的FAM122A。pS62-ARPP19首先作为PP2A:B55的抑制剂起作用，但随后成为底物18。这种去磷酸化重新激活PP2A:B55并通过有丝分裂退出实现进展。尽管我们了解PP2A:B55在有丝分裂中的重要性，并了解在有丝分裂进入期间介导PP2A:B55抑制的IDP抑制剂的身份，但我们仍然缺乏对如何在分子水平上实现这种抑制的详细了解。