揭示了帕金森病中蛋白质聚集的新见解

神经退行性疾病，例如帕金森氏症或阿尔茨海默氏症，与大脑中蛋白质聚集物的沉积有关。当细胞废物清除系统有缺陷或过载时，这些聚集物就会积聚。NEMO是一种主要与免疫系统信号传导过程相关的蛋白质，可防止帕金森病中发生的蛋白质聚集体沉积。现在，由波鸿鲁尔大学领导的一个研究小组揭示了这种机制的工作原理。

他们的研究结果发表在NatureCommunications上的一篇题为“NEMO重塑α-突触核蛋白聚合界面并通过与p62共缩合作为自噬适配器”的文章中。

研究人员写道：“NEMO是一种泛素结合蛋白，可调节先天免疫信号传导、细胞死亡调节和宿主-病原体相互作用中经典NF-κB通路的激活。”“在这里，我们通过促进蛋白质聚集体的自噬体清除来确定NEMO在蛋白质稳态调节中的独立于NF-κB的功能。NEMO缺陷细胞在蛋白毒性应激下积累错误折叠的蛋白质，并且容易受到蛋白质稳态挑战。”

通过与跨学科团队的合作，波鸿的研究小组对⍺-突触核蛋白降解的机制有了更好的了解：注定要降解的细胞蛋白被标记，以便细胞废物处理系统可以识别这些蛋白。该标签由泛素分子链组成。“根据这些泛素分子的连接方式以及泛素链的长度和结构，细胞废物处理系统可以识别标记的蛋白质将通过哪种途径降解，”波鸿鲁尔大学教授KonstanzeWinklhofer博士说。

在之前的研究中，该研究小组已经表明，一种特定形式的泛素链，即所谓的线性泛素链，可以在神经元细胞的蛋白质聚集体上积累，并降低蛋白质聚集体的毒性。研究人员现在终于确定了这种保护作用的机制。他们发现NEMO蛋白与蛋白质聚集体上的线性泛素链对接，并促进⍺-突触核蛋白的降解。

“有趣的是，NEMO的保护作用可以通过抑制自噬来阻断，”Winklhofer解释道。

Winklhofer的研究小组发现NEMO与自噬机制的蛋白质相互作用。通过在⍺-突触核蛋白聚集体上形成由线性泛素链、NEMO和称为p62的所述蛋白质组成的复合物，p62可以以缩合物的形式排列，这对于将自噬机制有效招募到蛋白质聚集体至关重要。

“这项研究的一个里程碑是与旧金山大学神经学家的对话，他们就一个有趣的病例联系了我，”温克霍弗说。她的美国同事正在治疗一名40岁出头的进展性帕金森病患者。因此，他们进行了基因测试，结果显示该患者的NEMO基因存在罕见突变。“我们对NEMO变体的生化和细胞生物学特征表明，它无法与线性泛素链结合，因此无法与蛋白质聚集体对接。”NEMO功能的丧失会损害⍺-突触核蛋白聚集体上p62缩合物的形成并破坏其降解。

研究团队正在进行后续研究，以探索NEMO和线性泛素链在新治疗策略中的潜力。