免疫细胞在指导人类肺部生长中发挥积极作用

一个国际研究小组将先进的单细胞技术与肺类器官的研究相结合，绘制了早期人类肺免疫细胞随时间的发育情况。他们的结果概述了这些细胞如何在发育过程中指导人类肺组织的生长中发挥积极而密切的作用，揭示了免疫系统和呼吸系统之间令人惊讶的协调，其发育时间比之前认为的要早得多。

这项研究创建了首个发育中肺部的免疫细胞图谱。它是国际人类细胞图谱计划的一部分，该计划正在绘制人体中的每种细胞类型，以改变我们对健康、感染和疾病的理解。研究小组表示，这些新发现彻底改变了我们对早期肺部发育以及免疫细胞在免疫之外的作用的理解。这些结果还为我们对慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病的理解和潜在治疗提供了新的见解，并将有助于阐明儿童肺病背后的机制。这些发现提出了关于免疫细胞在全身其他发育器官中的潜在作用的更多问题。

威康桑格研究所的KerstinMeyer博士评论道：“免疫细胞的积极参与扩大了理解和解决肺部形成受损的可能性。这种机制最令人兴奋的是它也可能适用于其他器官系统。”迈耶是该团队在《科学免疫学》上发表论文的共同高级作者，论文题为“早期人类肺免疫细胞发育及其在上皮细胞命运中的作用”。

免疫细胞构成气道和成熟肺部的很大一部分，具有关键的气体交换和屏障功能，可防止呼吸道感染。研究小组写道：“成年人的肺部由大约20%的免疫细胞组成，已知它们在正常的肺稳态和发病机制中发挥着至关重要的作用，这表明在发育过程中具有潜在的类似功能。”

最近的发现证实，早在受孕后五周内，人类肺部就存在免疫细胞。然而，与检查结构细胞或衬里细胞类型的研究相比，免疫细胞在发育器官中的确切作用仍未得到探索。研究小组继续说道：“对人类肺部发育的研究主要集中在上皮细胞和间质细胞的类型和功能上，但对发育中的肺部免疫细胞知之甚少，尽管气道是出生后粘膜免疫的主要部位。”

为了探索免疫系统是否会影响肺部的生长，研究小组研究了早期人类肺部发育5至22周的免疫细胞。他们使用了各种技术，包括单细胞测序，来观察免疫细胞是否会影响肺细胞的发育。“为了探索免疫系统的建立及其在指导肺部发育中的可能作用，我们结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、CITE-seq(通过测序对转录组和表位进行细胞索引)、B细胞受体(BCR)和T细胞受体(TCR)测序、免疫组织化学(IHC)和流式细胞术。”研究人员将他们的遗传和分子技术与源自人类胚胎肺的3D肺上皮类器官培养物的研究相结合。

研究人员检测到先天性免疫细胞的渗透，随后是适应性免疫细胞的渗透。先天细胞包括先天淋巴细胞(ILC)、自然杀伤(NK)细胞、骨髓细胞和祖细胞。对于适应性免疫细胞以及T细胞，检测到发育中和成熟的B谱系细胞。研究小组指出，“我们的数据表明胎儿肺微环境支持B淋巴细胞的全谱分化。”研究还确定了肺部发育的关键调节因子，包括细胞因子信号分子IL-1β和IL-13，它们促进肺干细胞分化为专门的成熟细胞类型的协调。

研究结果表明，免疫细胞产生的IL-1β通过减少SOX9的表达和增殖，直接诱导气道上皮祖细胞分化为成熟的肺内层细胞，驱动肺上皮祖细胞停止自我更新。“……我们证明IL-1β会降低SOX9的表达和增殖，从而导致气道分化，”他们写道。“我们发现IL-1β在体外驱动上皮祖细胞退出自我更新并分化为基底细胞。在体内，在整个肺部和上皮尖端附近发现了产生IL-1β的骨髓细胞，这表明免疫细胞可能指导人类肺上皮的发育。”

这些集体结果从根本上改变了对免疫和上皮相互作用的理解，这对于胎儿肺的成熟至关重要。他们还表明，早期免疫紊乱可能表现为小儿肺部疾病。全球五岁以下儿童死亡人数中近20%是由呼吸系统疾病造成的。

这些对早期肺形成机制的新见解也将有助于开发再生受损肺组织和恢复肺功能的新治疗方法。作者在报告中表示，虽然他们的功能分析侧重于细胞因子在早期上皮发育中的作用，但他们的研究“……描绘了复杂且高度动态的肺免疫室的存在，为科学界提供了重要的资源以此作为未来功能研究的基础，以检查免疫区室与内皮细胞、上皮细胞和间充质细胞的相互作用。”

研究共同高级作者、伦敦大学学院医学部呼吸医学名誉顾问MarkoNikolić博士表示：“我们现在知道免疫上皮串扰是早期肺部发育的一个特征。这一健康肺部发育的重要基线将帮助我们了解当肺部发育过程受到干扰时会发生什么，例如早产，这可能导致呼吸缺陷。”

WellcomeSanger研究所联合高级研究作者、人类细胞图谱联合创始人SarahTeichmann博士补充道：“如果我们要充分了解疾病的根本原因，我们需要对人体各个阶段的细胞有一个完整的了解。这一对全面的人类细胞图谱的重要贡献将为研究肺部疾病提供有价值的参考。”