使用鸡蛋汤了解DNA是如何包装在细胞核中的

如果将在一个细胞中发现的DNA从一端拉伸到另一端，它会延伸大约2米或6.5英尺。你身体中的每个细胞都可以通过将其缠绕在称为组蛋白的蛋白质周围来打包这么多DNA。当细胞需要进入细胞分裂等正常过程时，DNA就会打开和关闭。然而，许多癌细胞对DNA的包装和解包特别敏感，因为它们的分裂速度比我们健康的正常细胞快得多。了解哪些蛋白质专门包装和解包DNA可以帮助我们更准确地用抑制剂靶向这些癌细胞。

由DavidLong博士领导的南卡罗来纳医科大学(MUSC)研究小组在《生物化学杂志》上报告说，一种蛋白质HDAC1在将DNA包裹在组蛋白周围方面发挥的作用比以前认为的要大。

“细胞需要小心地解包并读取它们的DNA，以产生在你体内发现的不同蛋白质，”Long说。

为了解释DNA包装的工作原理，文章的第一作者ColleenQuaas博士提供了一个类比。

“将组蛋白想象成一个卷轴，将DNA想象成缠绕在它周围的软管，”她说。Quaas在从事这项研究时是Long实验室的一名研究生。她现在是MUSCTimBarnoud博士实验室的博士后研究员。Quaas的新研究目标包括开发治疗胰腺癌的新疗法。

在这项研究之前，HDAC1和HDAC2被认为在通过将DNA缠绕在组蛋白“卷轴”上来包装DNA方面发挥相似的作用，提供一些内置的冗余。两位研究人员使用Long实验室开发的新技术，着手探索和比较HDAC1和HDAC2蛋白的功能。他们发现事情远比这复杂。

“发生的事情比你想象的要多，所以所有那些非常简单的早期解释都在等待被剥离和进一步探索，”朗说。

创建蛋白质所需的所有信息都写在您的DNA中。为了扩展Quaas的类比，想想使用DNA制造蛋白质的过程就像浇灌你的花园一样。您需要从卷盘上松开软管来浇灌所有植物，浇完水后，将软管绕回卷盘上。

为了更好地了解哪些蛋白质在恢复DNA中发挥作用，Long开发了一种系统，使用从非洲爪蛙卵中提取的提取物。提取系统包括细胞核内的所有蛋白质，但去除了DNA。

“这种提取物基本上就像一种细胞汤，”Long说。“如果你把细胞核想象成一个橙子，那么提取物就是被挤出的汁液。我们正在研究从鸡蛋中‘挤出’的所有蛋白质。”

提取物系统的独特之处在于它不依赖细胞培养物或动物模型来回答科学问题。研究人员可以简单地将感兴趣的DNA添加到浓缩蛋白质的提取系统中，并分析DNA是如何包装或解包的。此外，他们可以确定哪些特定蛋白质与他们添加到提取系统中的DNA相互作用。

“我们可以在细胞外实时观察DNA，因此它使DNA的机制研究更容易获得，”Quaas说。

“我们可以在提取物中做很多你在细胞中做不到的事情，因为你必须让细胞保持活力，”Long说。“我们可以把东西拉出来，再把东西加回去，所以操纵这个系统非常容易。”

Long和Quaas想看看当他们使用针对不同组HDAC蛋白的抑制剂时会发生什么。目前，已有多种HDAC抑制剂获得美国食品药品监督管理局的批准，正用于癌症治疗的临床试验。研究人员决定测试其中的几种抑制剂，发现romidepsin特异性地阻断了DNA堆积。

Romidepsin同时靶向HDAC1和HDAC2，但之前并不知道这两个HDAC中的哪一个实际上负责DNA包装。在他们的研究中，研究人员开发了专门针对HDAC1或HDAC2的工具。鉴于普遍的看法，他们认为无论他们针对的是哪种蛋白质，对DNA包装的影响都是相同的。相反，只有当HDAC1被抑制时，DNA包装才会延迟。这让研究人员感到惊讶，促使他们进一步探索HDAC1如何与HDAC2以外的蛋白质相互作用以完成其工作。

“我们看到HDAC1和HDAC2在我们的系统中有不同的作用，它们也存在于不同的蛋白质复合物中，”Quaas说。

该研究的结果很重要，原因有几个。首先，Long实验室使用的提取物系统很新颖，可用于回答使用传统细胞或动物模型难以解决的问题。其次，未来的癌症疗法可能会专注于开发专门针对单个HDAC蛋白的抑制剂。研究人员发现，HDAC1而不是HDAC2是DNA包装的主要驱动力，因此仅针对HDAC1可能更有效，并且在治疗过程中副作用更少。

“这些选择性抑制剂是靶向癌细胞的好方法，”Long说。“癌细胞生长迅速，因此如果我们能够破坏它们包装和解包DNA的方式，那将使它们对细胞死亡更加敏感。”