研究人员在缺氧条件下识别出少量作弊癌细胞

UConnHealth、耶鲁大学和约翰霍普金斯大学的研究人员发现，一些癌细胞可以通过逃避缺氧带来的限制来“作弊”，从而使癌细胞继续生长。

这一发现最近由生物医学工程系助理教授Kshitiz与约翰霍普金斯大学的研究人员ChiV.Dang和耶鲁大学的AndreLevchenko合作发表在CellSystems上。

大约十年前，研究人员在观察缺氧或缺氧情况下的癌细胞时观察到一个奇怪的现象。

随着肿瘤的生长和变大，它们会耗尽氧气并产生新的血管。这导致缺氧，称为缺氧。在缺氧条件下，细胞应该会减慢它们的生长速度，但当然，癌症会继续变大。这提出了一个难题，但尚未解决。”

研究人员确定有一小部分细胞在“作弊”——或者重新连接它们的信号以允许它们分裂和生长。解开细胞如何作弊的谜团——以及这种现象如何应用于癌症诊断——;很快成为研究人员的工作重点。

在缺氧条件下，细胞会稳定一种叫做HIF-1的蛋白质，它是细胞中氧气反应的主要调节剂。当氧气下降时，HIF-1信号变高并使细胞进入非功能状态。HIF-1指示细胞分裂机器停止工作，使用大量葡萄糖跳跃式启动无氧呼吸，并使细胞分泌蛋白质以将血管引向自身。

在这项研究中，研究人员指出，一小部分细胞并没有稳定HIF-1，而是使蛋白质振荡——上下移动。随着HIF-1振荡，并从上到下再到上，细胞可以逃脱HIF-1强加的暂停。通过这种方式，这些振荡细胞欺骗并继续分裂，尽管氧气水平非常低。

Kshitiz说：“在癌细胞群中找到欺骗者，这些癌细胞本身也在欺骗正常细胞，这在很多层面上都很有趣。”

“我们在许多系统中都观察到振荡，但之前没有记录到HIF-1活动的振荡，这确实非常了不起，”Levchenko补充道。“我们特别感兴趣的是，像这样的振荡如何被识别为触发特定基因的信号。”

此外，研究人员发现癌细胞相互通信，使细胞能够感知其他细胞的密度。当HIF-1因缺氧而升高时，细胞会在没有氧气的情况下产生能量。副产品是乳酸，如果肌肉缺氧，这种分子会在运动过程中让我们抽筋。癌症会在其环境中积累大量乳酸。Kshitiz与加州大学旧金山分校的研究员JunaidAfzal合作，研究出导致乳酸破坏HIF-1稳定性的详细机制。

“即使在氧气稀缺的情况下，过量的乳酸也会迫使细胞进行呼吸，这会导致溶酶体中HIF-1的降解，溶酶体是细胞中的回收中心，”Afzal说。

然而，问题仍然存在——这些显微镜下的观察结果对真实的癌症病例有意义吗?目前的技术并没有提供一种有效的方法来在动物受试者中测试这些预测——更不用说人类受试者了。

Kshitiz与UConnHealthKshitiz实验室的博士后学生YasirSuhail一起，利用这一新发现的信息，研究了人类发生的不同癌症的基因组成。

“我们的发现确实令人震惊，”Kshitiz说。“大多数基因的行为符合预期，但有一组基因的行为与缺氧时的预期相反。这没有多大意义;为什么在缺氧时开启的基因在缺氧振荡时关闭?显然有些东西是正在上映。”

为了进一步了解，Suhail研究了所有人类癌症中的这些基因，发现了一个普遍现象。被振荡关闭的基因在大多数癌症中被关闭——这表明HIF-1水平的振荡可能会减少肿瘤抑制基因并促进大多数癌症的癌症生长。

Kshitiz说，“最有趣的方面是这种现象在所有癌症中的普遍性。似乎这种效应是泛癌的，而不仅仅是在任何癌症中。”

研究——揭开这一独特现象——;回答了关于癌症的几个难题，同时开辟了新的科学探索路线。

“这是许多机构之间的大型合作，证明了深层次的科学问题需要将多种类型的专业知识整合在一起，”Kshitiz说。

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