药物开发中的一个基本挑战是优化药物与其靶标的锁匙配合与药物穿过细胞膜并进入该靶标的能力之间的平衡。对细胞渗透性药物的研究通常集中在具有刚性、非极性化学结构的低分子量分子上。然而，新兴的治疗策略通过使用更大、灵活连接的化学实体打破了传统的药物设计规则。

发现大分子的细胞摄取途径可用于制造新药

在2022年12月8日发表在《科学》杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究人员、医学博士生KevinLou、博士LukeGilbert和博士KevanShokat揭示了一种对大分子很重要的细胞摄取途径的发现。这些大而复杂的分子以非常规的方式与其靶标结合，被靶细胞有效吸收，并可用于制造治疗癌症和其他疾病的新药。

通过结合功能基因组学和化学方法，科学家们发现了一种涉及干扰素诱导跨膜(IFITM)蛋白的内源性通路，该通路可促进细胞摄取多种相关化学型。这些蛋白质存在于质膜中，通常提供细胞对病毒的抵抗力。

大多数传统药物都是遵循简单分子规则的小分子，包括对分子大小和分子表面粘性化学基团数量的限制。许多关键的药物靶点，例如通常与癌症有关的激酶，很难用传统药物选择性地靶向。

药物结合的口袋中有超过500种非常相似的人类激酶，这使得选择性地靶向该家族的单个成员成为一项挑战，并导致不良的药物副作用。越来越多的人发现，在这个传统框架之外的某些连接分子可以保持类药物的特性并获得新的作用机制。”

KevinLou，研究的第一作者

有许多重要的细胞内药物靶标，研究人员一直无法用小的、紧凑的和刚性的分子作为目标。为了应对这一挑战，科学家们已经开始将多个配体连接成一个单一的化学实体(连接的化学型)。这些连接的化学型可以具有增强的效力、更大的选择性以及诱导多个靶标结合的能力。

“鉴于许多大的二价分子的有利生物活性与被动渗透性的传统概念之间的这种差异，我们推断相关的化学类型可能会劫持细胞过程以协助通过细胞膜，”Lou写道。我们选择了mTOR的双位抑制剂RapaLink-1作为例子，它的分子量远远超出了常见的指导方针。”

该团队设计了两种新的关联药物，他们假设这两种药物可能会利用这种细胞进入途径。他们通过两种已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑制剂(称为达沙替尼和asciminib)的接头连接组合生成DasatiLink-1。由于每种药物都在目标蛋白上结合了一个不同的口袋，研究人员推断，连接的版本可以将自己固定在两个接触点上，就像一把双管钥匙插入两把锁，从而提高其特异性和有效性。

他们还设计了BisRoc-1，将化疗药物罗格列胺的两个分子连接在一起，使其能够桥接药物蛋白质靶标的两个拷贝。尽管这两种药物都违反了传统的药物设计原则，但该团队表明，这两种药物都能进入细胞，紧密结合其预期目标，并且与未连接的版本一样有效。链接版本独特地依赖于目标细胞中的IFITM蛋白表达，支持IFITM通路在许多类型的链接分子中的一般作用。研究人员表明，DasatiLink-1仅对BCL-ABL1激酶具有特异性，这与未连接时其两种成分药物的更宽松的特异性不同。

“需要多管齐下结合机制的连接抑制​​剂更具选择性，”Lou解释说。“只要它们能够有效地进入细胞，它们就会提供巨大的优势。”

“我们发现IFITM蛋白使双位抑制剂能够进入细胞，这可能使我们能够靶向疾病中以前无法靶向的蛋白质，”LukeGilbert博士说，他是共同通讯作者和Goldberg-Benioff授予的前列腺癌转化生物学教授职位加州大学旧金山分校。“希望我们的研究能够为IFITM蛋白如何发挥作用提供新的线索，药物设计科学家和病毒学家可以探索这些线​​索。”

科学家们正致力于化学优化相关BCR-ABL抑制剂的特性，以提高其效力并将其定位为BCR-ABL突变癌症的下一代疗法。“我们也很高兴能够扩大适用于双位抑制的细胞内靶标的范围，”吉尔伯特说。