大多数胰腺肿瘤都被厚厚的、几乎无法穿透的纤维化壁(疤痕组织)包围，这使得药物很难接近并摧毁癌细胞。索尔克研究所的研究人员现已发现，一类名为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(HDACi)的抗癌药物可以通过调节成纤维细胞(构成疤痕组织壁的细胞)的激活来帮助治疗胰腺癌。对小鼠癌症模型的测试表明，HDACi治疗可减轻疾病的严重程度。

胰腺癌模型显示HDAC抑制剂可减轻疾病严重程度

索尔克基因表达实验室主任、MarchofDimes分子与发育生物学主席RonaldEvans教授博士说：“这些药物最终证明既能攻击肿瘤本身，又能攻击肿瘤周围的纤维化组织。”“这可能是治疗胰腺癌的一种非常有效的方法，而胰腺癌通常很难治疗。”Evans是该团队在NatureCommunications上发表的论文的资深作者，论文题为“抑制基质I类HDAC可以抑制胰腺癌进展”。

作者指出，胰腺导管腺癌(PDAC)的生存率“惨淡”，预计到2030年将成为第二大致命癌症。为了应对新的胰腺肿瘤，胰腺通常会激活成纤维细胞——一种结缔细胞，支持大多数器官的结构。当成纤维细胞从静止状态转变为活跃状态时，成纤维细胞会在癌症周围形成一层厚厚的疤痕组织。

虽然这种正常的保护机制可以帮助隔离癌症并防止其扩散，但成纤维细胞也会产生信号分子，肿瘤本身会利用这些信号分子来生长。高级科学家兼论文共同通讯作者MichaelDownes博士补充道：“在大多数胰腺癌中，成纤维细胞既扮演着好角色，也扮演着坏角色。这是一把双刃剑。”

因此，关于PDAC，作者进一步解释说，“不良预后和治疗耐药性部分归因于转化的胰腺上皮诱导的促纤维增生反应导致显着的活化基质。促纤维增生反应主要是由于成纤维细胞样细胞的激活，包括胰腺星状细胞(PSC)、胰腺基质中主要的常驻成纤维细胞……旨在减少基质成纤维细胞中促促促纤维促纤维增生和促肿瘤发生特征而不消融肿瘤的方法-基质结构可以提供一种潜在安全有效的策略来改善治疗结果。”

在这项新研究中，研究小组探讨了一种称为HDAC抑制剂的实验类癌症药物对成纤维细胞的影响。HDAC改变细胞内DNA的三维结构，使某些DNA片段更容易或更难被其他分子访问和读取。因此，靶向HDAC可以防止细胞行为发生重大改变，例如癌细胞生长失控。但这些药物如何作用于所有细胞类型尚不清楚。研究人员表示：“虽然胰腺肿瘤细胞中的HDAC与PDAC的发育有关，但人们对HDAC在基质成纤维细胞中的作用知之甚少，HDACi的治疗潜力，特别是基质调节潜力仍有待充分探索。”

通过对分离细胞的实验，研究人员发现HDAC抑制剂可以阻止成纤维细胞被激活并支持肿瘤。“使用HDAC抑制剂实际上做了两件事——它既降低了成纤维细胞向癌细胞发出的生长信号，又减少了成纤维细胞的实际激活和积累，”Evans杂志的第一作者兼研究员梁高阳博士说。实验室。

通过对小鼠的研究，研究人员还发现，一种实验性HDAC抑制剂恩替司他(entinostat)既能减少胰腺肿瘤周围成纤维细胞的激活，又能减缓肿瘤生长。当研究人员分析胰腺癌患者的数据时，他们发现患者肿瘤周围纤维组织中的HDAC1水平越高，患者的预后就越差。唐斯评论道：“这与我们在细胞和小鼠中看到的结果一致。如果成纤维细胞中有更多的HDAC活性，结果就会更差。另一方面，如果抑制HDAC，就会得到更好的结果。”作者还在论文中指出，“间质HDAC表达预示PDAC患者预后不良，这一事实进一步支持了间质HDAC在促进PDAC进展中的重要作用。”

HDAC抑制剂的作用是阻止细胞激活某些基因程序，研究人员想知道受药物影响的哪些DNA片段与成纤维细胞激活最相关。他们发现了HDAC抑制剂阻止表达的几个基因，这表明新药可以针对这些基因来阻止成纤维细胞被激活并促进癌症生长和纤维化。总之，该团队指出，“我们的研究揭示了HDAC在调节驱动基质激活和促肿瘤发生的转录程序中的重要作用，并为使用HDACi作为有效的基质靶向策略提供了科学基础。”

合著者、埃文斯实验室的高级研究科学家安妮特·阿特金斯博士指出，“过去一直存在一些关于靶向成纤维细胞对于胰腺癌是好事还是坏事的疑问，因为人们研究表明，如果完全去除成纤维细胞，实际上会使癌症更具侵袭性。“但我们的结果表明，我们不必摆脱它们;我们可以这样做。”只是限制它们的激活是有益的。”

需要做更多的工作来确定如何最好地将HDAC抑制剂递送到胰腺肿瘤周围的致密纤维化组织，以及如何将它们与其他癌症治疗最有效地结合起来。正如作者所言，“最近发现HDAC抑制剂使肿瘤对免疫检查点阻断和其他表观遗传药物敏感，我们的数据强调了此类表观遗传调节剂在PDAC治疗中的潜力。应制定提高HDACi功效的策略，以寻求成功的临床转化。”