有害肠道细菌共同选择遗传易感性来引发克罗恩病

根据威尔康奈尔医学和纽约长老会研究人员领导的一项新研究，单个基因的变化为有害肠道细菌打开了大门，引发了克罗恩病的炎症。这些发现有朝一日可以帮助医生更好地为患有这种免疫疾病的患者选择有针对性的治疗方法。

这种称为AGR2的特殊宿主基因编码了细胞机器的一部分，有助于正确准备新蛋白质，从而帮助它们击退“坏”细菌。当从微生物到炎症条件的任何东西破坏这个过程时，蛋白质的产生就会得到支持，给细胞带来压力。AGR2的极端表达——当它变得过于活跃或只是沉默时——与这种压力和细胞对其的反应有关，并构成了11月15日在CellReports中描述的研究的基础。

研究人员已经怀疑细胞的应激反应在克罗恩病的发展中起着核心作用。据共同资深作者胃肠病学和肝病学部医学副教授兼吉尔罗伯茨炎症性肠中心主任兰迪朗曼博士说，除了AGR2之外，许多其他与克罗恩病相关的变异也参与了这种反应威尔康奈尔医学和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的疾病。

“这项研究的独特之处在于，我们发现了这些与压力相关的遗传易感性之一与导致这种疾病发展的肠道微生物群落变化之间存在联系，”他说。

在美国，超过50万人患有克罗恩病，这是一种炎症性肠病(IBD)，慢性炎症会损害肠道内壁，通常是小肠和结肠。多种因素的模糊组合，包括遗传易感性和某些细菌的存在，可以导致它。

这项研究是偶然开始的，当时共同资深作者史蒂文利普金博士，威尔康奈尔医学院威尔医学系研究副主席和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的医学遗传学家，对小鼠进行基因工程以防止表达AGR2基因用于不同的项目，并发现他们发展出克罗恩氏样炎症。他和他的合作者将这种炎症与称为粘附侵入性大肠杆菌(AIEC)的微生物联系起来，这些微生物属于与克罗恩病有关的细菌。

“我的实验室在10多年前就开始研究AGR2。现在，有超过400篇关于该基因的出版物，”利普金博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心癌症遗传学和表观遗传学项目的负责人。“该基因驱动了与IBD、癌症转移和其他临床相关通路相关的重要通路，是一个有前途的精准医学治疗靶点和协同诊断学。”治疗学是结合诊断和治疗的治疗策略。

利普金博士随后找到了研究这些细菌及其在克罗恩病中的作用的朗曼博士。他们与包括康奈尔大学伊萨卡校区的KennethSimpson博士和UNC的BalfourSartor博士在内的合作团队一起，将AGR2活性水平的变化与AIEC所属细菌群的增加联系起来。然后在小鼠实验中，他们确定AIEC和错误的应激反应都是引发炎症所必需的。更重要的是，他们的结果表明改变的反应会促使AIEC增殖，从而加强病理。

该团队继续追踪由这种相互作用启动的炎症通路。他们的实验将其与称为IL-23的免疫信号的产生联系起来，IL-23在克罗恩病中发挥着公认的作用。

IL-23是IBD和结直肠癌肿瘤发生的重要驱动因素，也是重要的治疗靶点。我们的研究有可能为IBD带来精准医学，并为患者开发抗转移性癌症疗法。”

StevenLipkin博士，纽约长老会/威尔康奈尔医学中心威尔康奈尔医学和医学遗传学家威尔医学系研究副主席

医生目前有多种治疗克罗恩病的方法，包括一些针对其复杂生物学的特定方面的方法。然而，他们对给定患者使用哪种治疗方法几乎没有指导。Longman博士表示，通过将AGR2和AIEC与IL-23联系起来，这项研究提供了有助于指导这些决策的背景。