小胶质细胞基因与神经炎症和阿尔茨海默病有关

众所周知，被称为小胶质细胞的免疫调节脑细胞在阿尔茨海默病(AD)的进展中发挥着重要作用。布莱根妇女医院研究小胶质细胞遗传学的研究人员现在发现，这些细胞中一种名为INPP5D的基因活性的降低会导致神经炎症，并增加患AD的风险。这些结果可能对设计以小胶质细胞为中心的阿尔茨海默病和相关疾病的疗法具有重要意义。

“我们知道小胶质细胞在健康和患病的大脑中发挥着重要作用，但在许多情况下，人们对这种关系背后的分子机制知之甚少，”布莱根妇女医院神经科的TracyYoung-Pearse博士说。“如果我们能够识别并理解在神经炎症中发挥作用的特定基因的重要性，我们就可以更容易地开发出有效的、有针对性的治疗方法。”

Young-Pearse是该团队在《自然通讯》上发表的论文的通讯作者，该论文的标题是“INPP5D调节人类小胶质细胞中的炎症小体激活”。研究小组在论文中得出结论：“这些发现提供了对AD中小胶质细胞介导过程的分子机制的见解，并强调炎症小体是调节INPP5D介导的AD易感性的潜在治疗靶点。”

小胶质细胞和神经炎症在阿尔茨海默病的发生和进展中发挥着重要作用，人们越来越关注了解小胶质细胞在包括迟发性阿尔茨海默病(LOAD)在内的神经退行性疾病中的作用，”作者写道。负载是由富含β淀粉样蛋白的斑块和神经原纤维缠结的积累来定义的。虽然监测神经退行性疾病患者的神经炎症很重要——越早发现神经炎症，就能越早治疗——但检测起来却很困难，尤其是在AD的早期阶段。

小胶质细胞显然参与了神经炎症过程，但有关所涉及的分子途径还有许多未解答的问题。研究人员指出，“小胶质细胞通过突触吞噬、细胞因子释放和吞噬β淀粉样蛋白在疾病进展过程中发挥着多种关键作用。”然而，通常“人们对小胶质细胞中AD相关基因扰动后果的分子机制知之甚少。”

研究人员还指出，探究AD遗传风险因素与炎症级联反应之间的联系对于确定AD新治疗策略非常重要。“INPP5D是在骨髓细胞中高度表达的遗传风险因素之一。”在他们报告的研究中，研究小组使用了多种实验方法来探讨INPP5D水平与特定类型的脑部炎症(炎症小体激活)之间的关系。研究小组解释说：“炎症小体是一种多聚体复合物，参与先天免疫信号传导，是针对炎症损伤而诱导的。”

作为研究的一部分，他们比较了AD患者和对照个体的人类脑组织。他们发现AD患者组织中INPP5D水平较低，当INPP5D减少时，它会激活炎症。他们写道：“……使用多重分析方法对数百人的人类脑组织进行深入分析，证明小胶质细胞中INPP5D功能的减少会导致AD中炎症小体的激活。”

与此同时，研究人员使用源自干细胞的活人脑细胞来研究小胶质细胞内复杂的分子相互作用，这些相互作用通过减少INPP5D介导炎症过程。这些研究确定了可以抑制小胶质细胞中炎症小体激活的特定蛋白质。他们表示：“通过无偏见的RNA和蛋白质组分析以及一系列药理学操作，我们证明小胶质细胞中INPP5D活性的降低会引起免疫信号的变化，更具体地说，会引起NLRP3炎性体的激活。”

尽管该团队的工作代表了对AD大脑中INPP5D最全面的分析，但INPP5D是否应该成为治疗的目标仍有待确定。研究小组指出，他们的研究结果表明AD大脑中的INPP5D活动很复杂，需要未来的研究来了解INPP5D是否可以针对AD患者的认知能力下降。他们写道：“一个关键问题是INPP5D是否是AD治疗开发的可行靶点。”“已经开发出针对INPP5D的选择性激动剂和拮抗剂，但AD大脑中INPP5D的生物学很复杂，并且是否应该增强或抑制INPP5D活性以获得治疗益处尚不清楚。”

Young-Pearse补充道：“我们的结果突显了INPP5D令人兴奋的前景，但仍然存在一些问题。未来研究INPP5D活性和炎症小体调节之间的相互作用对于提高我们对AD中小胶质细胞的理解至关重要，并有助于开发一个全面的治疗工具箱，可用于治疗导致AD的每条分子途径。”

作者在讨论中进一步指出，“我们的数据表明，了解INPP5D活性和炎症小体调节之间信号机制的相互作用可能是揭示小胶质细胞参与AD早期阶段的关键……使用多组学方法，我们提供了丰富的数据综合起来表明，小胶质细胞中INPP5D功能的减少会导致AD大脑中炎症小体的激活，并且INPP5D活性的减少会对神经元产生转录影响。”他们认为，这些数据集为阐明连接INPP5D和炎症小体的信号传导机制提供了重要线索。