阻断蛋白质蛋白质相互作用的新工具

在细胞内部，蛋白质不断地相互作用以执行不同的功能。对于这些功能发生改变的某些疾病，阻断两种或多种蛋白质之间的结合成为一种可能的治疗方法。

由巴塞罗那IRB的ICREA研究员XavierSalvatella博士领导的科学家们在《自然通讯》杂志上发表了设计合成分子以阻断两种蛋白质之间相互作用的指南。简而言之，研究人员专注于以一种蛋白质的α-螺旋与另一种蛋白质表面结合为特征的相互作用。这种相互作用机制在与前列腺癌等疾病相关的具有治疗意义的细胞功能中非常普遍。

这项工作中提出的指导方针使科学家能够以相对直接的方式开发分子，以阻止(可能)球状蛋白质和α-螺旋之间的任何相互作用，从而提供高度的多功能性。这些合成分子还表现出高稳定性，易溶于水，可以到达细胞内部。这些特性使它们成为理想的候选药物。

“我们的工作提出了一种简单的方法来阻断由α-螺旋介导的球状蛋白质之间的相互作用，它可以使蛋白质工程和药物开发工作受益，”IRBBarcelona分子生物物理学实验室负责人Salvatella博士解释说。“这是一种基于我们实验室针对某些蛋白质的自然相互作用进行的研究的方法，它建议利用这些知识通过设计具有人工序列的小分子来实现治疗目标，”他补充道。

绑定站点的竞争

当两种蛋白质在细胞中相互识别并相互作用时，这是因为它们表面的一个区域适合，从而允许结合。这项工作中涉及的分子，像许多常用的药物一样，模仿参与相互作用的一种蛋白质表面的这个位点，这样它们就会竞争结合另一种蛋白质的位点，这也被称为目标蛋白。

因此，如果竞争分子以更高的浓度存在或对靶蛋白具有更大的亲和力，它将占据所有结合位点并阻止与药物模拟的原始蛋白质的任何可能相互作用。然而，大蛋白质相互作用界面的大小使得模拟它们之间的结合表面变得困难。

“我们在这项工作中提出的建议是创建α-螺旋形式的分子，提供可配置的表面以适应目标蛋白质，我们解释了如何确保这种螺旋在细胞环境中保持稳定的结构，”博士解释说。.AlbertEscobedo，目前是基因组调控中心(CRG)的博士后研究员，他与IRBBarcelona的Salvatella博士一起领导了这项工作。

描述相互作用并寻找稳定的结构

研究人员将他们的努力集中在详细说明这些合成分子必须满足的特征，以显示稳定性并能够发挥其抑制两种蛋白质之间相互作用的功能。在这项研究中，他们描述了连续多次重复使用特定模式的氨基酸谷氨酰胺和另一种疏水性氨基酸是如何赋予螺旋稳定性的。与具有相同目的的其他方法相比，仅使用天然氨基酸和不进行稳定螺旋的化学修饰可以提高使用所述新指南设计的药物的生物相容性和安全性。

在2019年发表于NatureCommunications的另一项研究中，研究人员已经观察到，对于给定的蛋白质，结构中存在的谷氨酰胺残基数量决定了其螺旋形结构的稳定性。

在这项新研究中，他们证实了同样的事情也发生在其他蛋白质中，他们解释了原因并利用获得的知识来增加所设计分子的多功能性。此外，他们提出了不同蛋白质中谷氨酰胺残基数量的变化如何导致不同的疾病。