研究人员开发出不可逆抑制剂来解决已获得耐药突变的蛋白质

不可逆抑制剂永久粘附在靶蛋白上的想法在潜在药物开发中的应用受到越来越多的关注。然而，许多障碍之一是蛋白质突变可能使原本有效的药物失去药理学活性。

目前的共价抑制剂具有已知的反应基团，可在目标蛋白质中诱导单一反应，从而不可逆地将其关闭。然而，有时，特定氨基酸更容易发生突变，从而干扰这种失活。

现在，京都大学的一组研究人员开发了一种新的反应物，证明对已获得耐药突变的蛋白质具有功效。

“在重要的药物靶点布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)中，已知存在一种涉及氨基酸半胱氨酸到丝氨酸的突变(称为C481S)，但我们尚未发现任何针对赖氨酸靶点的突变，”研究生的TomonoriTamura评论道工程学院。

“尽管如此，我们的不可逆抑制剂至少可以解决C481S问题，这一点很重要，”Tamura补充道。

临床实践中使用的常规不可逆抑制剂仅与蛋白质半胱氨酸残基发生反应。

此外，半胱氨酸(20种氨基酸中反应性最强)在反应或结合位点并不丰富。这种氨基酸可以突变成不同的氨基酸，使得半胱氨酸靶向的不可逆抑制剂对耐药蛋白无效。

相比之下，N-酰基-N-芳基磺酰胺(ArNASA)可以与赖氨酸残基发生反应，并且在含血清培养基和其他生理环境中高度稳定。

“利用这种反应特性，我们开发了第一个不可逆的BTK抑制剂，它具有耐药突变，”Tamura补充道。

Tamura团队寻找有用的反应基团的努力可能会在ArNASA的帮助下实现。重要的是，其亲电子试剂通过最大限度地减少水解失活和与脱靶蛋白的意外反应来消除限制因素。

一旦靶标与不可逆抑制剂结合，反应基团就会与蛋白质的氨基酸发生化学反应，形成共价键。产生无情的结合位点，不可逆地抑制蛋白质活性。

Tamura的团队通过使用芳香胺作为起始材料合成新的反应基团，对早期的NASA小组进行了改进，其功效与ArNASA相似，但在含血清介质中无效。研究人员将ArNASA组应用于BTK，BTK是慢性淋巴细胞白血病等血癌的重要治疗靶点。

Tamura总结道：“我们的研究将超越基于细胞的研究，扩展到体内研究，为开发具有作用于特定氨基酸的不同反应物基团的药物铺平道路。”