研究揭示了对导致肠癌的难以捉摸的端锚聚合酶蛋白的结构洞察

科学家们揭示了一种参与广泛细胞过程的关键蛋白质的内部工作原理——可能为更好、毒性更低的抗癌药物铺平道路。

研究人员使用获得诺贝尔奖的显微镜技术，揭示了端锚聚合酶蛋白如何通过自组装成3D链状结构来开启和关闭自身。

他们的研究发表在《自然》杂志上，揭示了对难以捉摸但重要的端锚聚合酶蛋白的关键结构见解，该蛋白在帮助驱动肠癌方面发挥着特别重要的作用。

伦敦癌症研究所的科学家们相信，他们的研究将为新型癌症治疗打开大门，这种治疗可以比目前更精确地控制端锚聚合酶，而且副作用更少。

这一基本发现可能对治疗各种癌症以及糖尿病和炎症、心脏和神经退行性疾病产生影响。

该研究主要由英国癌症研究所、惠康和癌症研究所(ICR)资助，ICR本身就是一个慈善机构和研究所。

Tankyrase是一种重要的蛋白质，支持“Wnt信号”——这种信号对身体维持干细胞和进行细胞分裂和发育等过程至关重要，但如果不受控制，可能会引发肠癌等。Tankyrase还控制对癌症至关重要的其他细胞功能，例如维持染色体末端，即端粒。

与来自同一“PARP家族”的PARP1蛋白不同，tankyrase仍然知之甚少。虽然阻断PARP1的药物已经进入临床，但科学家们仍然不完全理解端锚聚合酶是如何启动的，它是如何发挥作用的，或者如何在不导致不良副作用的情况下阻断它。

在这项研究中，科学家们首次将PARP1的激活机制与端锚聚合酶相提并论。他们认为，与PARP1类似，tankyrase通过被招募到特定位点并“自组装”、聚集和改变其3D结构来激活自身并发挥其功能。

在过去十年中，科学家们开发了阻断端锚聚合酶的药物，以试图治疗肠癌——但由于Wnt信号涉及广泛的过程，这些药物导致的副作用太多，无法进入临床试验。

为了真正了解端锚聚合酶抑制剂的工作原理以及如何开发毒性较低的治疗方法，ICR的科学家们着手使用尖端的冷冻电子显微镜来发现新的结构信息。这种极其强大的显微镜类型可将样品冷冻在-180°C下，以便对蛋白质形状的微小细节进行成像。

这种方法使他们能够可视化和捕捉端锚聚合酶如何“自组装”成纤维——链状结构——以及端锚聚合酶激活自身需要形成纤维的原因。

研究人员认为，允许端锚聚合酶组装和分解成不同结构的“结构域”——与不同功能相关的蛋白质特定区域是未来抗癌药物令人兴奋的目标。他们还认为，根据药物结合的结构域，并非所有端锚聚合酶抑制剂都会以相同方式影响Wnt信号。

希望研究人员能够设计出结构不同的端锚聚合酶抑制剂——更安全、更有效的抑制剂，它们是治疗肠癌和其他与端锚聚合酶有关的疾病的迫切需要。

伦敦癌症研究所结构生物学部副主任、研究负责人SebastianGuettler教授说：

“我们的研究提供了关于一种叫做端锚聚合酶的特定蛋白质分子的重要新信息，它在肠癌和其他疾病中起着重要作用，但到目前为止我们还没有理解。我们正在迎头赶上——我们有所有这些药物来阻断端锚聚合酶正在被创造，但我们没有足够的基本理解来将它们用作治疗方法。

“我们已经展示了端锚聚合酶是如何启动的，并且可以从一种‘惰性’酶转变为一种活性酶。如果我们能够创造出更好、毒性更低的药物来控制这一过程，我们就可以为肠癌的有效治疗铺平道路未来。”

这些基本发现帮助我们了解极其重要的端锚聚合酶蛋白如何在细胞内发挥作用。几乎所有的肠癌都具有通过端锚聚合酶起作用的过度活跃的Wnt信号，因此它们有可能用靶向它的药物进行治疗。

我希望我们对端锚聚合酶的理解取得的这些重要进展将帮助我们克服目前可用候选药物的局限性——希望让我们离新的靶向肠癌治疗更近一步。Tankyrase还负责调节与多种疾病相关的广泛过程，而不仅仅是癌症，因此这项研究可能具有广泛的意义。”

英国癌症研究所研究信息经理MarianneBaker博士说：

“PARP可以帮助癌细胞修复受损的DNA，因此它们是抗癌药物的关键靶标。我们很自豪能够支持这项研究，该研究建立了对研究较少的坦科聚合酶PARP的知识，并有助于为新疗法铺平道路在将来。

“这篇论文是重要发现研究的一个例子，它加深了我们对生物学的理解，这对于设计新的抗癌药物至关重要。

“它还建立在英国癌症研究中心在PARP抑制剂方面的成功历史之上。在1990年代，英国癌症研究中心资助的ICR科学家在开发抑制PARP蛋白和阻止癌细胞自我修复的药物方面发挥了关键作用。数以万计的人现在全世界都在接受这些治疗。”