根据今天发表的一项新的NatureNanotechnology研究，匹兹堡大学的研究人员设计了一种抗癌纳米粒子，可以共同提供化疗药物和新型免疫疗法。

新型纳米粒子提供创新的癌症化学免疫疗法

新的免疫治疗方法沉默了研究人员发现的一个与免疫抑制有关的基因。当与现有的化疗药物结合并包装成微小的纳米粒子时，该疗法可缩小结肠癌和胰腺癌小鼠模型中的肿瘤。

“我们的研究有两个创新方面：发现了一种新的治疗靶点和一种新的纳米载体，它在免疫疗法和化疗药物的选择性递送方面非常有效，”资深作者、医学博士、博士、教授SongLi说。皮特药学院和UPMC希尔曼癌症中心研究员的药物科学。“我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度转化性。我们还不知道我们的方法是否适用于患者，但我们的研究结果表明有很大的潜力。”

化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这个过程涉及一种叫做磷脂酰丝氨酸(PS)的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但会迁移到细胞表面以响应化疗药物。从表面上看，PS充当免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞免受免疫系统的侵害。

皮特大学的研究人员发现，用化疗药物氟尿嘧啶和奥铂(FuOXP)治疗会导致Xkr8水平升高，Xkr8是一种控制PS在细胞膜上分布的蛋白质。这一发现表明，阻断Xkr8可以防止癌细胞将PS分流到细胞表面，从而使免疫细胞能够清除化疗后残留的癌细胞。

在最近发表在CellReports上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-NanGong博士还将Xkr8确定为增强抗肿瘤免疫反应的新型治疗靶点。

李和他的团队设计了称为短干扰RNA(siRNA)的遗传密码片段，它可以关闭特定蛋白质的生产——在本例中为Xkr8。在将siRNA和FuOXP一起包装成双作用纳米颗粒后，下一步是将它们靶向肿瘤。

纳米颗粒通常太大而无法穿过健康组织中的完整血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时具有发育不良的血管，这些血管带有允许它们通过的孔。但是这种靶向肿瘤的方法是有局限性的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米粒子通过。

“就像一艘将人们从河流的一侧运送到另一侧的渡轮，我们希望开发一种机制，使纳米粒子能够在不依赖孔的情况下穿过完整的血管，”李说。

为了开发这样的渡轮，研究人员用硫酸软骨素和PEG装饰了纳米颗粒的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合并延长它们在血流中的停留时间，帮助纳米颗粒靶向肿瘤并避开健康组织。

当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了肿瘤——这是对大多数其他纳米载体平台的显着改进。先前对已发表研究的分析发现，平均只有0.7%的纳米颗粒剂量达到了目标。

与仅含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，具有双重作用的纳米颗粒显着减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。

关于化学疗法FuOXP如何导致肿瘤免疫抑制(图像左侧)的拟议策略，但阻断一种名为Xkr8的蛋白质表达的新型免疫疗法可以重新激活免疫系统(图像右侧)。新研究发现，FuOXP导致Xkr8水平升高，Xkr8是一种将PS重新分配到细胞表面的蛋白质，由于更多的T调节细胞和促进肿瘤的M2巨噬细胞而导致免疫抑制。然而，当研究人员用siRNA阻断Xkr8的表达时，PS仍留在细胞膜的内层，通过增加抗肿瘤T细胞、M1巨噬细胞和树突细胞的数量来增强免疫系统。图片来源：Chen等人，2022年，NatureNanotechnology，10.1038/s41565-022-01266-2

接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，用含有FuOXP和siRNA的纳米粒子治疗的动物具有更好的肿瘤微环境，具有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节T细胞。

结果，与仅接受一种疗法的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP纳米粒子的小鼠肿瘤大小显着减小。

据李说，该研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米颗粒与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法相结合的潜力。PD-1等免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂可以解除刹车并帮助免疫细胞对抗癌症。

研究人员发现，含有或不含有siRNA的FuOXP纳米颗粒都会增加PD-1的表达。但是，当他们添加PD-1抑制剂药物时，联合疗法显着改善了小鼠的肿瘤生长和存活率。

鉴于他们的目标是将他们的新疗法转化为临床，该团队现在正在寻求通过额外的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。

为这项研究做出贡献的其他研究人员是YuangChen,MS,YixianHuang,Ph.D.,QinzheLi,MS,ZhangyiLuo,BS,ZiqianZhang,MS,HaozheHuang,MS,JingjingSun,Ph.D.,LinXinTianZhang,BS,RunziSun,Ph.D.,DanielJ.Bain,Ph.D.,JamesF.Conway,Ph.D.,和BinfengLu,Ph.D.，均来自Pitt或UPMC。