研究揭示了携带基因突变的小儿高级别胶质瘤的新治疗途径
密歇根大学Rogel癌症中心的研究人员已经确定了一种针对侵袭性小儿脑癌的新型治疗方法,该方法使用已经批准用于治疗癌症的疗法。
“我们的研究结果具有直接的转化潜力,这非常令人兴奋,”资深研究作者MariaCastro博士说,他是RCSchneiderCollegiate神经外科教授和密歇根医学细胞与发育生物学教授。
该团队开发了一种小儿神经胶质瘤小鼠模型,该模型具有称为H3.3-G34的组蛋白突变。这种突变见于大约一半的脑癌儿童。小鼠模型使研究人员能够在功能性免疫系统存在的情况下研究肿瘤的生物学,揭示了长期生存的前景。
具有H3.3突变的肿瘤在修复DNA的方式上存在缺陷。这意味着肿瘤对放射疗法更敏感,放射疗法是一种通过破坏DNA起作用的疗法。结合手术,放疗一直是小儿高级别胶质瘤的标准疗法。
该发现还表明,通过将辐射与小分子抑制剂配对来协同作用,甚至进一步削弱DNA损伤反应。他们使用pamiparib在人类细胞培养物和小鼠中进行了测试,pamiparib是一种PARP抑制剂,已被证明可以穿过血脑屏障。
“如果我们将抑制DNA修复的小分子与放疗结合起来,放疗就会变得更加有效。我们看到这种方法不仅提高了小鼠的中位生存期,而且还为我们提供了长期幸存者,”SantiagoHaase博士说.,Castro-Lowenstein实验室的博士后研究员。Haase是该论文的第一作者,该论文发表在《临床研究杂志》上。
更重要的是,当研究人员将另一种肿瘤注射到接受联合治疗并长期存活的小鼠体内时,80%的小鼠能够在没有任何额外治疗的情况下消除新肿瘤。这表明免疫记忆可能对预防癌症复发至关重要。
这很关键。这种特殊的肿瘤通常可以通过手术切除。但大约一年后,肿瘤复发——这就是杀死患者的原因。通过将辐射与抑制DNA修复的小分子相结合,我们不仅消除了原发性肿瘤块,而且我们获得了免疫记忆来保护这些动物免受肿瘤复发。这是一个重要的考虑因素。“
之前的一项临床试验在小儿高级别胶质瘤中测试了一种不同的PARP抑制剂,但由于反应不佳而停止。研究人员观察了使用的抑制剂veliparib,发现它在穿越血脑屏障方面不如pamiparib有效。此外,它在杀死肿瘤细胞方面效果不佳。当在动物模型中进行测试时,它并没有提供与辐射相结合的生存益处。该试验也没有根据基因突变来选择患者。
“这是精准医学如何发挥作用的一个很好的例子。当我们可以对肿瘤进行分子分析时,它可以向我们展示针对肿瘤细胞所携带的突变实施何种治疗。一种尺寸并不适合所有人,”PedroLowenstein医学博士、哲学博士、RichardC.Schneider大学神经外科教授和密歇根医学细胞与发育生物学教授说。
更进一步,研究人员还在细胞质中观察到细胞核外的DNA片段,这是一种表明病毒感染或细胞损伤的不寻常现象。为此,他们发现细胞质中的DNA会刺激一种称为STING的通路,它可以作为免疫系统的警钟,发出出现问题的信号。
“STING通路在这些肿瘤细胞中被激活,这表明我们可以通过另一个新的治疗角度来治疗这些肿瘤,它正在阻断STING通路,”卡斯特罗说。
将STING激动剂与放疗相结合可使60%接受治疗的小鼠获得长期存活和免疫记忆。
H3.3突变通常在儿童癌症患者中进行筛查。此外,所有测试的疗法都已获得FDA批准。研究人员目前正在努力将他们的发现转化为两项临床试验,一项是用辐射测试pamiparib,另一项是使用STING激动剂和辐射。
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