研究人员通过机器学习促进疫苗和免疫疗法的发展以推动更有效的治疗

称为免疫调节剂的小分子可以帮助创造更有效的疫苗和更强的免疫疗法来治疗癌症。但找到激发正确免疫反应的分子很困难——药物样小分子的数量估计为1060，远高于可见宇宙中恒星的数量。

机器学习引导了新的免疫途径增强分子的发现，并发现了一种特殊的小分子，其性能可能优于市场上最好的免疫调节剂，这可能是疫苗设计领域的第一次。结果发表在期刊上《化学科学》杂志上。

“我们使用人工智能方法来指导对巨大化学空间的搜索，”领导实验的论文合著者亚伦·埃瑟-卡恩教授说。“在这样做的过程中，我们发现了具有创纪录水平性能的分子，没有人会建议我们尝试。我们很高兴分享这个过程的蓝图。”

“机器学习在药物设计中被大量使用，但以前似乎没有以这种方式用于免疫调节剂的发现，”机器学习负责人安德鲁·弗格森教授说。“这是将工具从一个领域转移到另一个领域的一个很好的例子。”

机器学习筛选分子

免疫调节剂通过改变体内先天免疫途径的信号活动来发挥作用。特别是，NF-κB通路在炎症和免疫激活中发挥作用，而IRF通路在抗病毒反应中至关重要。

今年早些时候，PME团队进行了一次高通量筛选，检查了40,000种分子组合，看看是否有任何分子组合影响了这些途径。然后，他们测试了最重要的候选分子，发现当这些分子添加到佐剂(有助于增强疫苗中免疫反应的成分)中时，这些分子增强了抗体反应并减少了炎症。

为了找到更多的候选物，该团队将这些结果与近140,000个市售小分子的库结合起来，指导迭代计算和实验过程。

研究生Yifeng(Oliver)Tang使用了一种称为主动学习的机器学习技术，该技术融合了探索和利用，以有效地在分子空间中进行实验筛选。这种方法从之前收集的数据中学习，找到潜在的高性能分子进行实验测试，同时也指出尚未探索的领域，并可能包含一些有价值的候选分子。

这个过程是迭代的;该模型指出了潜在的良好候选者或需要更多信息的领域，团队对这些分子进行了高通量分析，然后将数据反馈到主动学习算法中。

(左起)：研究生Yifeng(Oliver)Tang，副教授。AndrewFerguson教授、研究生JeremiahKim和AaronEsser-Kahn教授回顾了高通量实验筛选的结果。图片来源：芝加哥大学JasonSmith

优于其他分子的分子

经过四个循环后，团队最终只对文库中约2%的样本进行了采样，发现了以前从未发现过的高性能小分子。这些表现最佳的候选药物将NF-κB活性提高了110%，将IRF活性提高了83%，并将NF-κB活性抑制了128%。

当与所谓的STING(干扰素基因刺激剂)激动剂一起递送时，一种分子可诱导IFN-β产量增加三倍。STING激动剂可促进肿瘤内更强的免疫反应，是一种有前景的癌症治疗方法。

“STING的挑战在于你无法在肿瘤中获得足够的免疫活性，或者你的活性脱靶，”Esser-Kahn说。“我们发现的分子比已发表的最佳分子性能高出20%。”

他们还发现了几种“多面手”——免疫调节剂与激动剂(激活细胞受体产生生物反应的化学物质)共同传递时能够改变途径。这些小分子最终可以更广泛地用于疫苗中。

弗格森说：“这些多面手可能适用于所有疫苗，因此更容易推向市场。”“这非常令人兴奋，一个分子可以发挥多方面的作用。”

为了更好地了解机器学习发现的分子，该团队还确定了促进理想行为的分子的常见化学特征。弗格森说：“这使我们能够专注于具有这些特征的分子，或者用这些化学基团合理地设计新分子。”

该团队希望继续这一过程来寻找更多的分子，并希望该领域的其他人能够共享数据集，以使搜索更加富有成效。他们希望筛选具有更特异性免疫活性的分子，例如激活某些T细胞，或者找到能够更好地控制免疫反应的分子组合。

“最终，我们希望找到可以治疗疾病的分子，”埃瑟-卡恩说。

芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的一个团队通过使用机器学习来指导对这个巨大搜索空间的高通量实验筛选来解决这个问题。