科学家们发现剪接体蛋白在神经元连接过程中的新的基本非核作用
今天发表在《当代生物学》上的一篇新论文提出了剪接体蛋白SNRNP70的一种新的和特定位置的作用的证据。发育神经生物学中心的Houart小组发现,非核SNRNP70通过修改轴突mRNA的多样性来调节控制运动功能的生物事件。
RNA加工、运输和翻译是神经元正常发育和运作的核心过程。RNA加工涉及一个关键步骤,称为剪接,以去除RNA中不需要的部分。这一步骤发生在被称为剪接体的细胞机器中。之后,剪接后的RNA被运出细胞核并翻译成功能性蛋白质。
这些过程由RNA结合蛋白(RBPs)调节,这些蛋白与核内和核外的RNA相互作用。RBPs的缺陷导致RNA代谢和运输的异常。许多RBPs参与了核内剪接的调节,然而,其中一些剪接调节器也存在于核外。
SNRNP70是在核内与主要剪接体相互作用的RBPs之一。然而,它的非核作用直到现在才被理解。它与各种神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症有关。
"我总是被神经元在发育过程中建立连接的刻板方式所吸引,这在很大程度上取决于正确的RNA定位和局部蛋白质的合成。这些过程发生在远离产生RNA的细胞核的地方。这项研究的主要作者NikolasNikolaou博士说:"最初观察到一种主要的RNA剪接蛋白也可以在细胞核外发现,这是我需要研究其非核作用的触发点。
Houart小组的科学家们利用斑马鱼模型,首先试图确定SNRNP70在细胞核外的分布。他们确定SNRNP70不仅存在于细胞体中,而且还存在于神经元的轴突中,轴突是负责将信息传输到其他细胞的长延伸部分,在那里它与RNA结合并移动。
该小组产生了一个突变系,以消除所有细胞中的SNRNP70蛋白,并发现年轻的胚胎和幼虫有运动神经元连接缺陷和运动功能丧失。然后他们只在非核区内恢复了SNRNP70的表达。他们发现,非核SNRNP70对于化学受体AChR的聚集是足够的,这是建立神经元-肌肉连接的一个关键过程。
由于SNRNP70既是一种RNA结合蛋白又是一种剪接蛋白,该小组研究了非核SNRNP70是否参与了RNA加工。失去SNRNP70后,他们观察到数千个基因的表达发生了变化,其中许多基因在运动功能中发挥作用。
令人惊讶的是,非核SNRNP70的恢复足以挽救这些基因中相当数量的表达。研究人员在关注其中一个被拯救的基因rab1bb时了解到,非核SNRNP70不仅调节转录本的丰度(可能是通过增加稳定性和减少降解),还调节它们在轴突中的贩运。
在细胞核中,SNRNP70调节正常和替代剪接--后者允许RNA以非传统的方式剪接,以创造不同版本的蛋白质。人们普遍认为剪接只能发生在细胞核中,然而,越来越多的证据挑战了这一概念。
研究人员调查了SNRNP70在位于细胞核外时是否具有同样的调节作用。他们发现,非核SNRNP70调节与神经元发育和连接有关的基因的替代剪接。
"这些发现开启了许多令人兴奋的问题,涉及剪接体蛋白在轴突中发挥的复杂作用,以及这些作用在发育和年龄相关的神经系统疾病中如何受到影响。这项研究的最后一位作者CorrineHouart教授总结说:"轴突和树突中mRNA的局部调控比我们想象的要复杂得多,未来几年将揭示出许多惊人的分子机制,使神经元能够有力地做出快速的局部决定。
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