通过调整抗真菌药物两性霉素B(AmB)的结构，伊利诺伊大学香槟分校的研究人员和威斯康星大学麦迪逊分校的合作者产生了一种新分子，称为Am-2-19，他们认为该分子具有有望利用AmB的功效来对抗真菌感染，但不会产生相关的肾脏毒性。

研究人员调整抗真菌药物将两性可怕变成两性可怕

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校研究员、该团队在《自然》杂志上发表论文的共同第一作者阿伦·马吉博士说：“这种分子可以保护肾脏，逃避耐药性，并且具有广谱功效。”“我们在四个不同地点针对500多种不同的临床相关病原体物种测试了这种分子。这种分子模仿或超越了目前临床上可用的抗真菌药物的功效，这让我们感到非常惊讶。”Maji及其同事在题为“调整甾醇提取动力学产生一种保护肾脏的多烯抗真菌药物”的论文中报告了Am-2-19的开发和测试。

两性霉素B是一种由细菌产生的天然小分子化合物，被用作治疗真菌感染的最后手段。虽然AmB擅长杀死真菌，但它被保留为最后一道防线，因为它对人类患者(尤其是肾脏)也有毒。

“真菌感染是一场公共卫生危机，而且只会变得更加严重，”研究负责人、伊利诺伊大学和卡尔伊利诺伊大学医学院教授MartinD.Burke博士说。“不幸的是，它们有可能爆发并产生指数级影响，就像COVID-19一样。”

Burke的团队花了数年时间探索AmB，以期制造出一种可以杀死真菌而不伤害人类的衍生物。“……让我们利用大自然开发的对抗真菌的强大工具之一，并将其​​变成强大的盟友，”他说。

在之前的研究中，研究人员开发并利用了一种基于构建块的分子合成方法，并与威斯康星大学麦迪逊分校教授ChadRienstra博士领导的小组合作，专门研究固态核磁谐振。研究小组共同发现了AmB杀死真菌的机制，它像海绵一样从真菌细胞中提取麦角甾醇。他们解释说：“之前数十年开发保护肾脏的多烯抗真菌药物的努力都被经典的膜通透模型所误导。”“最近，人们发现临床上至关重要但具有高度肾毒性的小分子天然产物两性霉素B主要通过形成膜外海绵状聚集体从脂质双层中提取麦角甾醇来杀死真菌。”

在他们的新工作中，两个小组再次合作，发现AmB通过提取胆固醇(人类最常见的甾醇)类似地杀死人类肾细胞。他们写道：“胆固醇提取被发现会增加两性霉素B对人类肾细胞的毒性。”然后，研究人员解析了与麦角甾醇和胆固醇结合的AmB海绵的原子级结构。“原子分辨率模型确实是放大和识别AmB与每种甾醇之间结合相互作用的这些非常微妙的差异的关键，”伊利诺伊州研究生兼共同第一作者CorinneSoutar说。

有了核磁共振研究的信息，伊利诺伊州的研究小组开始合成和测试衍生物，对与麦角甾醇和胆固醇结合的区域进行轻微改变，同时还增强了麦角甾醇去除过程的动力学以保持功效。Rienstra说：“利用这些结构信息以及功能和计算研究，我们在理解AmB如何作为有效的杀菌药物发挥作用方面取得了重大突破。”“这为修改AmB和调整其结合特性、减少其与胆固醇的相互作用，从而降低毒性提供了见解。”

在CarlR.Woese基因组生物学研究所和伊利诺伊大学兽医临床医学教授TimothyFan博士的合作者和设施的支持下，研究人员测试了最有前途的衍生物-首先进行体外测定，快速评估杀死真菌的功效，然后转移到细胞培养物并最终活体小鼠，评估毒性。

作者解释说，“我们对不含甾醇和甾醇结合状态的两性霉素B海绵的高分辨率结构的检查引导我们找到了一种有前途的结构衍生物，它不结合胆固醇，因此可以保护肾脏。”然而，这种最初的衍生物的效力也较差，因为它提取麦角甾醇的速度较慢，”他们继续说道。“通过第二次结构修饰选择性加速麦角甾醇提取产生了一种新的多烯，AM-2-19……”

研究人员评估了人类血液和肾细胞中的AM-2-19以筛选毒性，并在三种常见的顽固真菌感染的小鼠模型中进行了AM-2-19实验，证实了该分子非常有效。他们表示，“AM-2-19对小鼠和原代人肾细胞具有肾脏保护作用，对数百种致病真菌菌株具有有效抵抗作用，在体外连续传代后可避免耐药性，并且在侵袭性真菌感染的动物模型中非常有效。”

伯克评论道：“这项工作证明，通过深入研究基础科学，你可以比自然领先十亿年，并将其转化为有望对人类健康产生重大影响的东西。在我的医疗轮换期间，我们称AmB为“两性可怕”，因为它对患者来说有多么困难……将功效与毒性脱钩，就会将“两性可怕”变成“两性可怕”。我们对所看到的潜力感到非常兴奋，尽管还需要进行临床研究来看看这种潜力是否能够转化为人类。”

作者总结道：“因此，对多烯大环内酯天然产物杀死真菌和人类细胞机制的深入了解使得能够选择性地调整甾醇提取动力学，从而产生一种新的多烯抗真菌剂，该抗真菌剂既能保护肾脏，又能在临床相关动物模型中发挥高效作用。侵袭性真菌感染。”

AM-2-19已获得SfungaTherapeutics的许可(该公司部分支持了这项工作，伯克拥有其中的股权)，并且最近进入了I期临床试验。