细胞外液的较高粘度会增强癌症传播

新的研究结果表明，细胞周围的细胞外液的较高粘度或流动阻力如何使癌细胞能够更快地从原发性肿瘤迁移到身体的其他部位。

我们阐明了细胞如何感知和响应在健康和患病患者体内常见的生理相关流体粘度水平。我们还表明，当预先暴露于升高的流体粘度时，细胞具有形成记忆的能力。我们相信这些发现将迫使癌症力学生物学以外的其他领域的研究人员将流体粘度视为调节细胞反应的关键物理信号。”

Konstantinos Konstantopoulos 博士，该研究的首席研究员，William H. Schwarz 化学和生物分子工程教授，生物医学工程和肿瘤学教授，约翰霍普金斯金梅尔癌症中心侵袭和转移计划成员

该研究结果揭示了一种促进癌细胞传播的新机制，于 11 月 2 日发表在《自然》杂志上，并为正在进行的研究提供了一个框架，该研究可能最终导致识别潜在的新靶点来对抗癌症转移。

近半个世纪以来，尽管体液粘度失调与许多疾病相关，但迄今为止对癌细胞传播的研究主要是使用类似于水的低粘度液体进行的，最近毕业的 Kaustav Bera 博士解释说来自康斯坦托普洛斯实验室和该研究的第一作者。“人们的预期是，由于在更粘稠的液体中存在更多的阻力，癌细胞不会有效地移动或转移，但我们发现情况恰恰相反，”她说。

研究人员揭示了细胞如何感知和响应粘度升高的物理信号，以及控制细胞形状和细胞内组织并参与细胞运动的细胞骨架如何与离子通道和离子转运蛋白(引导细胞流动的蛋白质)协作。带电分子穿过细胞膜——在高粘度下介导有效迁移。

细胞外粘度随着正常细胞和癌细胞分泌的大蛋白质的降解以及由于原发性肿瘤生长导致的淋巴管引流受损而升高。研究人员发现，较高的阻力环境推动了更密集的肌动蛋白网络的形成，从而促进了离子转运蛋白的局部富集，这些离子转运蛋白与水通道合作，促进水的吸收，促进细胞肿胀并增加膜张力。在细胞的前沿，这种增加的膜张力激活了一个信号通路，其中包括一个称为 TRPV4 的离子通道，它可以感知物理信号。流体粘度指示细胞打开其 TRPV4 通道，促进钙的摄入，从而增强细胞的生力能力并最终驱动细胞更快的运动。

“这就像高粘度下的细胞去健身房进行艰苦的训练并发展肌肉(肌动蛋白和肌球蛋白)，从而提高了它们的性能，从而更快地到达最终​​目的地，”研究公司 Selma Serra 博士说-西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学的作者和研究员。

该研究的第二作者、博士后研究员 Alex Kiepas 博士说，以前认为机械传感级联反应始于 TRPV4 等离子通道。“我们发现粘度感应始​​于形成更密集和高度支化的肌动蛋白，而 TRPV4 激活实际上是肌动蛋白的下游，”他说。

当研究人员敲除 TPRV4 时，他们阻止了细胞更快的运动以及它们形成记忆以响应预先暴露于升高的粘度的能力。研究人员使用 3 天大的斑马鱼胚胎模型表明，粘度升高的记忆可以使细胞在体内更快地通过血管移动。他们还使用鸡胚胎和小鼠模型来证明，记忆可以通过称为外渗的过程增强癌细胞从血管中扩散出来，并导致更多的远处转移菌落。

Konstantopoulos 说，在实验室动物模型中检查原发性肿瘤和从原发性肿瘤传播的癌细胞如何在疾病进展期间和侵入组织微环境期间对细胞外液粘度的局部变化作出反应，这将是有益的。生物传感器的开发和优化能够实时测量细胞外液粘度以及对活体动物体内的癌细胞进行成像，这对于解决这一问题至关重要。他们还计划研究细胞外粘度是否会影响其他生理相关的细胞过程。