研究表明多个着丝粒如何在分裂错误后引发程序性细胞死亡

细胞分裂是看不见的，但每秒钟都在进行，每秒钟数千次：为了维持像人类这样复杂的生物体的生命，必须不断产生大量新细胞。近距离观察，每一次细胞分裂都堪称奇迹。在短短几个小时内，不仅整个基因组(数十亿个“字母”长)必须复制，而且大多数其他细胞结构也必须加倍，最终才能产生两个完整的子细胞。

在分裂之前，两个复杂的蛋白质结构(称为着丝粒)出现，在母细胞中形成两个相对的极点。这些着丝粒长出长长的蛋白质丝，即纺锤体，它们向复制的遗传物质伸展，抓住它，并将每个染色体的一个副本拉到相对的着丝粒，将遗传物质均匀地分配给正在出现的子细胞。

然而，如果这一过程失败，后果可能是灾难性的。产生的细胞像连体双胞胎一样锁在一起，染色体和着丝粒的数量是原来的两倍，使它们变得不健康，容易发生恶性肿瘤。例如，许多癌细胞表现出异常的染色体数目和额外的着丝粒。通常，在这些有缺陷的细胞能够存活和生长之前，它们会停止细胞周期，或通过未知机制触发自身的毁灭。

瞄准细胞的线粒体

由 Andreas Villunger(维也纳 CeMM 兼职首席研究员、因斯布鲁克医科大学教授)和 Luca Fava(意大利特伦托大学副教授)领导的研究人员现已阐明这种程序性细胞死亡(称为凋亡)是如何在细胞分裂错误时引发的。在他们发表在《科学进展》上的研究中，他们发现细胞中存在多个着丝粒(分裂中断的标志)会激活一种称为 PIDDosome 的大型蛋白质复合物。

PIDDosome 反过来激活酶 caspase-2，触发两条致死途径。首先，它激活蛋白质 BID，直接破坏线粒体，导致细胞死亡。同时，caspase-2 激活众所周知的肿瘤抑制因子 p53，启动其他信号通路，也会导致细胞死亡。这种“双重打击”确保具有多个着丝粒的细胞被消灭，即使在 BID 或 p53 缺乏或受到抑​​制的情况下也是如此。

研究人员的发现不仅为这些基本的分子机制提供了新的见解，还为血癌治疗提供了潜在的应用。肿瘤细胞因其快速且不受控制的分裂而臭名昭著，许多癌症疗法旨在破坏这一过程。这通常会导致癌细胞中多个着丝粒的形成和积累，而 PIDDosome 的致命作用可以被利用来提高此类治疗的疗效。

Villunger 解释说：“通过分析癌细胞中的 BID 和 caspase-2 活性，我们可以潜在地识别出最有可能对干扰细胞分裂的药物产生反应的患者”，并强调了他们的研究的潜在临床应用。

“将实验室研究转化为临床实践是一个漫长而复杂的过程。然而，深入了解已获批准药物的作用机制对于提高治疗的有效性和降低侵入性至关重