研究人员发现了调节糖尿病基因的开关

基因组调控中心(CRG)和伦敦帝国理工学院的研究人员发现了一种调节导致糖尿病的基因活动的开关。该研究结果发表在《自然细胞生物学》上，突出了该疾病潜在的新脆弱性，并可能导致开发新的治疗策略。

HNF1A是一种基因，它为制造一种称为肝细胞核因子-1α的蛋白质提供指令。该蛋白质在许多组织中表达，但对胰腺特别重要，它在胰腺发育中发挥作用。β细胞产生调节血糖水平的激素胰岛素。

HNF1A的突变会导致细胞产生一种无法正常工作的蛋白质，进而影响β细胞的功能。这会导致个体患上一种被称为年轻人的成熟期糖尿病，其中高血糖等症状可能会在个体达到30岁之前出现。

虽然这种疾病仅占所有类型糖尿病的1%，但由于糖尿病在全球人口中的高患病率(5-10%)，它的绝对数量很高。众所周知，HNF1A与其他遗传和非遗传因素一起在更常见的疾病形式2型糖尿病的易感性中起关键作用。

了解HNF1A基因在β细胞中是如何开启或关闭的，对于理解为什么该基因的缺陷会导致糖尿病，或者如何利用它来纠正潜在问题具有重要意义。使用小鼠和人类模型的组合，研究人员现在专注于HNF1A附近基因组的一个神秘部分，该部分具有以前从未描述过的独特功能。这种DNA调节元件就像变阻器一样工作。如果HNF1A基因转录过多，它会将其调低，如果基因松弛，它会将其调回。

我们创造了一种稳定剂，与增强子、启动子和消音器等其他DNA调节元件形成对比，并将这种特殊元件称为HASTER，即HNF1A稳定剂。”

细胞内合成的绝大多数RNA分子不编码蛋白质。HASTER控制着一类被称为长链非编码RNAS(lncRNAS)的RNA分子的产生，这很耐人寻味，因为人类基因组中有数以万计的lncRNA，其中大部分没有已知的功能。很可能“我们的基因组中有许多lncRNA具有与HASTER相似的功能。如果是这样，它们可能在人类疾病中发挥重要作用，”该研究的第一作者AnthonyBeucher博士说。

研究人员表明，HASTER的突变会导致小鼠患糖尿病。“这很重要，因为它证明了这种类型的元素至关重要，删除HASTER的后果与删除HNF1A本身相当。HASTER可能是在治疗上操纵HNF1A的有用手段，”费雷尔博士说。

该研究是研究基因组中的非蛋白质编码序列如何产生理解和治疗疾病的新方法的一个例子。只有1-2%的人类基因组由蛋白质编码序列组成。剩下的“暗物质”被认为包括数以万计的调节基因表达的区域。

通过表明基因调控元件(如HASTER)功能的变化可以极大地改变细胞功能，类似于破坏基因本身，研究人员为未来探索非蛋白质编码序列在促进疾病中的作用的研究铺平了道路。

“人类基因组中更多的空间用于调节基因而不是基因本身。在这项研究中，我们仅通过实验验证了一个区域以确定其功能。这可能只是冰山一角，”博士总结道。费雷尔。

该研究登上了本月版《自然细胞生物学》的封面，并被收录在来自《自然》研究期刊的一系列文章中，这些文章讨论了非编码RNA生物学的最新技术进步。

“虽然非编码RNA最初被认为是RNA周转和代谢的降解产物，并且经常被忽视，但越来越多的证据表明它们在不同的细胞区室和大分子结构以及跨越分化、疾病和新陈代谢，”《自然细胞生物学》的一篇随附社论说。