由西奈山伊坎医学院团队领导的科学家开发了一个基于抗体的平台，他们将其称为增强亲和力的自适应多表位靶向(AMETA)，以解决治疗SARS-CoV-2等快速进化的病毒的一个关键挑战，即病毒发生变异并逃避现有疫苗和治疗的能力。

纳米抗体修饰的IgM靶向病毒表位阻止突变逃逸

AMETA已被开发为一个模块化、多价平台，它使用工程纳米抗体(Nbs)同时靶向病毒中不太可能发生变异的多个稳定区域。该技术将强效双特异性纳米抗体与人类免疫球蛋白M(IgM)支架结合。研究人员表示，这种多靶向策略与结合强度的显著提升相结合，可提供更持久、更有弹性的防御来对抗不断进化的病毒。

在他们最近发表在《细胞》杂志上的论文中，首席通讯作者石毅博士及其同事概述了在小鼠身上进行的临床前测试，这些测试证明了AMETA构建体对抗sarbecoviruses的有效性，包括最新的SARS-CoV-2Omicron变体。伊坎西奈山药理学副教授石毅表示：“AMETA的灵活设计使其能够快速适应各种病原体，为新出现的感染提供灵活而动态的解决方案。”“我们的研究结果代表着在克服病毒和抗生素耐药性微生物的突变逃逸方面迈出了重要一步。”

在题为“自适应多表位靶向和亲和力增强纳米抗体平台用于超强、持久的抗病毒治疗”的报告中，研究人员评论道：“总之，这些结果强调了AMETA是一种针对具有挑战性的病原体的模块化、有效和持久的策略。”

作者指出，病毒和细菌等病原体通常具有高度遗传多样性，并且具有产生逃逸突变的能力，从而破坏宿主免疫和治疗的有效性。自COVID-19大流行开始以来，SARS-CoV-2迅速变异，使许多疫苗和治疗方法的效果降低。“SARS-CoV-2的突变逃逸一直是一个持续的挑战，目前的疫苗和治疗方法难以跟上病毒的快速进化，”Shi补充道。“大多数治疗性抗体都针对单个病毒位点，随着新变种的出现，它们会在一年内失去效力。”正如作者进一步指出的那样，“开发持久的对策需要针对多个中和表位，理想情况下是进化保守的表位。”

研究团队继续说道，纳米抗体已成为一种有前途的抗病毒治疗解决方案。“亲和力成熟的纳米抗体可以特异性结合各种中和表位，包括保守位点和隐蔽位点，采用多种机制来阻止病毒感染。”

利用AMETA平台，可将特制的纳米抗体附着在人类IgM支架上，IgM是免疫系统抵抗感染的天然防御系统的一部分。研究人员指出，这样可以同时展示20多个纳米抗体，通过靶向病毒表面的多个稳定区域，显著提高与病毒结合的能力。因此，AMETA对晚期变体的有效性要高得多，与专注于单一目标的传统抗体相比，其效力高出一百万倍。

研究人员表示，实验室测试和小鼠实验均表明，AMETA构建体对一系列SARS-CoV-2变体(包括严重突变的Omicron亚系，甚至是密切相关的SARS-CoV-2病毒)均具有高效性。“通过利用多表位SARS-CoV-2纳米抗体和结构引导设计，AMETA构建体成倍增强了抗病毒效力，比单体纳米抗体高出一百万倍以上。”“利用小鼠感染模型，我们证明了代表性AMETA构建体在预防和治疗应用中的强大体内功效……这些构建体对致病性sarbecovirus(包括Omicron亚系)表现出超强、广泛和持久的功效，并具有强大的临床前结果。”

该团队与牛津大学和凯斯西储大学的研究人员合作，利用低温电子显微镜和低温断层扫描等先进成像工具，揭示了AMETA结构通过几种意想不到的机制中和病毒。他们写道：“通过低温电子显微镜分析，我们发现AMETA除了通过与受体结合竞争中和的传统机制外，还有大量抗病毒机制。”这些机制包括将病毒颗粒聚集在一起、与刺突蛋白的关键区域结合，以及以其他抗病毒疗法中未见的方式破坏刺突的结构，从而阻止病毒感染细胞。

“我们与AMETA合作的目标是创建一个持久的平台，以克服病毒病原体的快速进化特性，”该研究的共同资深作者、艾琳和亚瑟M.菲什伯格医学教授、伊坎西奈山全球卫生和新兴病原体研究所所长AdolfoGarcia-Sastre博士指出。“这个平台不仅是COVID-19的解决方案，还可以作为对抗其他快速变异的人类微生物(如HIV)的框架，并保护人们免受未来新出现的病毒(包括可能引发大流行的流感病毒)的侵害。”

作者评论说：“我们的研究结果拓宽了针对传染病和耐药系统的治疗策略范围，为对抗多种病原体的创新方法铺平了道路。”

Shi补充道：“AMETA的灵活设计使其能够快速适应各种病原体，为新出现的感染提供灵活而动态的解决方案。我们的研究结果代表我们在克服病毒和抗生素耐药性微生物的突变逃逸方面迈出了重要一步。”

研究人员表示，凭借其模块化结构，AMETA还可以快速且经济高效地生产新的纳米抗体构建体，使其成为应对未来流行病的理想候选者。他们表示：“AMETA的模块化结构可以快速、经济高效地生产并适应不断发展的病原体。”Shi和Garcia-Sastre的团队目前正在准备进行额外的临床前和潜在临床试验，以评估AMETA在各种疾病中的治疗潜力。