西奈健康中心的研究人员发现，人类早期发育过程中的一个关键转变并非由基因调控，而是由可在基因组中移动的DNA元素(称为转座子)调控。这一发现挑战了之前对这些DNA片段的理解，表明转座因子(TE)对于确保人类胚胎细胞在早期发育过程中正常发育而不是倒退至关重要。这项研究还可能为转座因子在疾病中的作用提供新的见解，并可能与生育治疗和干细胞在再生医学中的应用相关。

自私的DNA可以防止人类胚胎的发育倒退

“人们倾向于认为转座子类似于病毒，它们劫持我们的细胞只是为了自我繁殖，”西奈医疗中心鲁南菲尔德-塔南鲍姆研究所(LTRI)高级研究员、多伦多大学分子遗传学系教授MiguelRamalho-Santos博士说道。“但我们发现，这些元素不仅仅是基因组寄生虫，而且对于早期发育至关重要。”Ramalho-Santos是加拿大150发育表观遗传学研究主席，也是该团队在《发育细胞》上发表的论文的共同资深作者，该论文题为“LINE1和PRC2控制人类ESC中的核仁组织和对8C状态的抑制”。

研究人员在研究中重点研究了转座因子LINE-1(长散布核因子-1)。与占基因组不到2%的基因不同，LINE-1因子占细胞遗传物质的20%。一些LINE-1因子可以扩增并在基因组中移动，将自身插入新的位置。由于它们会自行扩散，从而破坏正常的基因功能，因此被称为“自私DNA”。多年来，科学家认为这些因子大多是有害的，偶尔会破坏基因组并导致各种疾病，从血友病到神经系统疾病和癌症。

然而，正如作者在最新报告中指出的那样，先前的研究表明这些元素也可能在发育过程中发挥作用。“我们和其他人已经证明，最大的哺乳动物转座因子(TE)家族——长散在核因子1(LINE1)的表达对于小鼠胚胎干细胞(mESC)的自我更新和植入前发育至关重要，”该团队表示。

共同资深作者、这项研究的牵头人、博士后研究员张娟博士最初发现，LINE-1RNA信息在早期胚胎中大量存在，这很有趣。RNA信息分子是从基因组中活跃的部分转录而来的，这表明LINE-1元素在这些关键的早期阶段被激活。“如果转座子是有害且危险的，为什么我们会在早期胚胎中看到它们活跃?这是一个刚刚开始形成的胚胎。此时任何危险的基因组插入都将在个体的整个发育过程中传播，”张说。

当张教授抑制培养的人类胚胎干细胞(hESC)中的LINE-1表达时，情况发生了逆转，使它们回到更原始的8细胞阶段。此时，八个细胞中的每一个都是相同的和全能的，能够发育成胚胎和胎盘。然而，过了这个阶段，虽然ESC仍然可以形成所有胎儿细胞，但它们对胎盘的贡献越来越小，胚胎通过胎盘从母亲那里获得营养。“在这里，我们表明长散在核元件1(LINE1)转座子家族阻止了幼稚人类胚胎干细胞(hESC)向8细胞样细胞(8CLC)的逆转，”该团队评论道。

进一步的实验表明，这些LINE-1信息分子充当了在细胞核的3D空间中组织DNA的支架。它们帮助将19号染色体(chr19)(8细胞阶段的关键基因的所在地)移动到细胞核的基因沉默区域，确保胚胎能够顺利进入后续阶段。他们指出：“我们的结果进一步揭示了19号染色体(chr19)在hESC和8CLC之间的转变过程中表现出非常动态的行为。”“我们的数据进一步表明，chr19是8C程序调控的焦点，并且在8CLC和幼稚hESC之间显示出相对于核仁的非常动态的定位。”

张教授补充道：“我们发现，LINE-1在胚胎开始分化细胞以发挥各种功能的关键转折点上调节基因表达。我们的研究结果表明，这不是偶然发生的，而是一种至关重要的进化机制。”

更令人惊讶的是，LINE-1元素的这一新作用偏离了其跳转到新基因组位置并从而导致潜在有害突变的典型行为。相反，在这种关键情况下，LINE-1元素专门促进发育进程，这一独特作用凸显了它们在人类早期生长中的重要性。研究小组在论文中指出：“我们的结果表明，哺乳动物早期发育开始时的根本转变受LINE1元素表达的调控。”

除了展示其与生育治疗和干细胞在再生医学中的应用的相关性之外，新报告的结果还揭示了LINE1的新作用，现在可以在与其有关的疾病环境中进行探索，从神经系统疾病到癌症。