路易体是帕金森病(PD)和其他相关神经系统疾病的标志。大脑中存在路易体被认为是帕金森病的“病理确定性”，但它们只能在尸检时看到。现在，麦吉尔大学蒙特利尔神经研究所的研究人员与其早期药物发现部门合作，重建了路易体在人类神经元中的生长，并跟踪了它们的形成，以获得关于它们形成的原因和方式的重要见解。研究人员发现免疫挑战对这一过程很重要，确定了免疫系统和神经系统疾病之间以前未知的联系。

人类神经干细胞中形成帕金森路易体

该研究结果发表在《自然神经科学》杂志上，题为“通过顺序暴露于α-突触核蛋白原纤维和促炎细胞因子在人类多巴胺能神经元中模拟帕金森病病理”。

“路易体(LB)是一种富含α-突触核蛋白的细胞内包涵体，是帕金森病(PD)病理学的标志，但路易体形成的细胞模型仍然难以捉摸。最近的证据表明，免疫功能障碍可能导致PD的发展。在这项研究中，我们发现诱导多能干细胞(iPSC)衍生的人类多巴胺能(DA)神经元在用α-突触核蛋白预形成纤维(PFF)治疗后会形成类似LB的包涵体，但只有在与免疫挑战模型(干扰素-γ或白细胞介素-1β治疗)结合或与活化的小胶质细胞样细胞共培养时才会形成。”

路易氏体被认为是神经元中错误折叠蛋白质堆积的结果。此前，研究人类神经元路易氏体的唯一方法是通过大脑尸检，但这种方法并不理想，因为细胞在死亡后会迅速分解。

在这项研究中，研究人员利用人类干细胞在活体多巴胺能神经元中制造路易氏体，这种细胞在PD中特别容易形成。研究人员通过将神经元与路易氏体中存在的一种名为α-突触核蛋白的蛋白质一起培养，并将其与免疫反应相结合，从而实现这一目的。

研究人员观察到，只有当多巴胺能神经元同时受到α-突触核蛋白增加和免疫刺激时，路易体才会发育。没有免疫刺激，路易体就不会发育。此外，对其他细胞(如皮质神经元)进行同样的操作不会产生路易体，这表明这种效应是多巴胺能神经元所特有的。

通过实时跟踪路易体的发展，科学家们发现，在多巴胺能神经元中，免疫反应会损害自噬。他们还发现，在这些细胞中，路易体是膜结合的，并含有其他细胞器和膜碎片，这与之前路易体完全由错误折叠的蛋白质组成的教条相矛盾。

这项研究为路易体的形成和结构提供了重要的见解，这对未来的药物开发至关重要。

“在活体神经元中复制路易体形成是了解帕金森病和其他神经系统疾病的关键方面的重要一步，”神经科学研究所研究员、该研究的资深作者彼得·麦克弗森博士说。“这些神经元来自健康患者的干细胞，这表明如果暴露在适当的环境中，任何人都可能患上帕金森病，因此可能不需要遗传易感性。”

“研究结果支持了之前的研究，即免疫反应在帕金森病的发展中起着重要作用，”麦克弗森实验室的博士生、这项研究的第一作者阿明·巴亚蒂补充道。“未来的研究应该侧重于了解过度兴奋的免疫系统引起的炎症如何与α-突触核蛋白结合导致路易体形成。”