Horacio Cabral 教授领导的研究小组发现了一种构建基于蛋白质复合物的疗法的新方法。

聚合物斗篷稳定细胞因子复合物以产生肿瘤靶向纳米超激动剂

Cabral 教授是纳米医学创新中心(iCONM)的客座科学家，也是东京大学工学研究院生物工程系的副教授。

该论文题为“通过有条件稳定的蛋白质-蛋白质相互作用的纳米级 IL-15 超激动剂通过精确的免疫调节消除实体肿瘤”，于 2024 年 10 月 2 日发表在《美国化学学会杂志》上。

蛋白质复合物是多种生物过程的关键调节剂，具有独特的功能，使其成为治疗应用的有希望的候选者。例如，白细胞介素-15 (IL-15) 可以与其受体 α 结构域 (IL-15Rα) 结合形成超激动剂复合物，该复合物可通过促进 IL-15 向免疫细胞的反式呈递有效激活抗肿瘤免疫。

然而，蛋白质复合物主要通过动态非共价相互作用形成，在生物环境中不稳定且作用时间短暂，因此需要制定递送策略来介导蛋白质复合物的稳定递送。

本研究提出了一种聚合物斗篷，旨在协助使用蛋白质复合物作为治疗剂，如装载 IL-15/IL-15Rα 复合物的原型配方所示。

聚合物涂层稳定了 IL-15 和 IL-15Rα 之间的蛋白质相互作用，有效地固定了复合物，将其与周围环境隔离开来，从而产生了具有增强功效的 IL-15 纳米超级激动剂。在小鼠模型中，纳米超级激动剂表现出更好的药代动力学，并且在静脉注射后稳定地递送完整的蛋白质复合物。

此外，由于聚合物涂层具有 pH 敏感性，纳米超级激动剂可以感知酸性肿瘤微环境并确保肿瘤选择性激活。在小鼠结肠癌模型中，纳米超级激动剂可强烈刺激肿瘤以消灭癌细胞，而不会引起免疫相关副作用。

如本研究表明，IL-15/IL-15Rα 复合物可能被单体 IL-15 或蛋白酶等外部活性物质破坏，导致复合物在体内快速崩解。

相反，聚合物外壳将复合物互锁起来，并在血液等恶劣环境中保护其完整性。因此，聚合物外壳可以促进蛋白质复合物在体内条件下的稳定性和功能，这对于实现治疗活性至关重要。

与已报道的递送蛋白质复合物的方法(侧重于设计蛋白质结构以创建稳定的融合蛋白)相比，这种聚合物斗篷避开了蛋白质工程技术设计和制造的复杂性。

此外，该系统可轻松扩展以应用于除图示的 IL-15/IL-15Rα 复合物之外的其他蛋白质复合物有效载荷，可用作通用平台。此外，得益于聚合物涂层的 pH 敏感特性，该系统不仅可介导完整蛋白质复合物的稳定递送，而且还可实现货物的肿瘤靶向释放。

对于基于 IL-15 的纳米超激动剂，聚合物涂层稳定了 IL-15/IL-15Rα 复合物，从而提供抗肿瘤超激动剂效力，而 pH 控制的聚合物脱涂层使其具有肿瘤特异性生物活性，从而减轻了毒性。

因此，与传统的基于融合蛋白的 IL-15 超激动剂配方相比，纳米超激动剂实现了更安全的治疗。总之，聚合物斗篷为肿瘤靶向递送蛋白质复合物提供了一个简化的平台，它将启发进一步研究基于聚合物和纳米的方法，以促进蛋白质复合物作为治疗剂的转化。