在大流行之前，可能主要是实验室的研究人员和重症监护病房的临床医生意识到一种危险形式的感染引发的失控炎症，称为细胞因子风暴。但当与COVID-19相关的细胞因子风暴反应开始夺走数千人的生命时，科学家们动员起来，试图寻找潜在的治疗答案。

摆脱细胞因子风暴中的STING

由辛辛那提儿童医院免疫生物学专家领导的一项研究，在《CellReports》中进行了描述，“效应记忆T细胞通过触发DNA损伤和树突状细胞中的非典型STING通路来诱导先天性炎症”，现已揭示了研究人员认为重要的新细节研究人体免疫系统的两个要素如何相互冲突，引发一系列反应，释放出大量致命的细胞杀伤、器官损伤的细胞因子。

“这些发现对自身免疫和癌症都有影响，”共同通讯作者、DVM、博士、免疫生物学部主任兼辛辛那提儿童医院炎症和耐受中心联合主任ChandrashekharPasare说。“我们发现了一种独立的细胞信号传导途径，它允许一种称为效应记忆T细胞(TEM)的免疫细胞成为先天细胞因子风暴的关键驱动因素。”

当效应记忆T细胞与树突状细胞相互作用时，导致细胞因子风暴的连锁反应似乎就开始了。这些星爆形状的细胞携带大量受体来检测各种类型的入侵者。一旦遇到有害的访客，树突状细胞就会锁定并发出警报，指示免疫系统机器的其余部分开始产生定制的T细胞，以消灭这种类型的入侵者。

当免疫系统赢得这场战斗时，大多数定制T细胞就会退出。除了触发对抗原发感染的效应T细胞分化外，免疫系统还会产生长寿命的效应记忆T细胞，当它们遇到携带再感染信号的DC时，它们可以快速做出反应。然而，研究人员指出，它们也有可能诱发炎症反应。

科学家们现在发现，持续接触TEM细胞，例如当人们患有自身免疫或生活在慢性炎症状态时，实际上会导致树突状细胞内的DNA链断裂。这反过来又促进了DNA修复途径，迅速产生大量炎症细胞因子，包括IL-1b、IL-6和IL-12。

这种细胞因子的洪流或风暴会导致自身炎症性疾病中发生的组织损伤，包括1型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎和克罗恩病等炎症性肠病。对于一些患有这些疾病的人来说，持续的炎症也会增加他们患癌症的风险。

Pasare及其同事在过去10年里致力于研究这一过程背后发生的遗传活动和细胞间通讯。研究小组与合作者一起在检查树突状细胞与TEM细胞相互作用后的转录谱时发现了一个令人惊讶的线索。具体来说，他们检测到Tmem173表达上调，该基因编码干扰素刺激基因(STING)。之前的研究已将STING通路描述为对于检测病毒感染很重要。但是当TEM尽管细胞会伤害树突状细胞，但STING通路并不遵循直接响应病毒感染时通常采用的相同途径。他们指出，测试结果“表明STING在TEM细胞诱导的先天性炎症过程中发挥着另一种非典型的作用。”

他们发现，在这种情况下，STING与TRAF6基因和转录因子NFkB一起形成一个活动“轴”，驱动先天炎症细胞因子的失控产生。研究人员进一步推断，如果能够阻止STING和TRAF6协同作用，就可以在早期切断炎症链反应。他们在基因编辑后缺乏STING通路的小鼠中发现了这一点。当用已知可诱导强烈T细胞介导的炎症反应的药物治疗时，这些动物不会产生大量先天细胞因子。集体体内和体外研究的结果提供了作者提出的“令人信服的证据，证明STING是DC中T细胞诱导炎症的主要驱动因素，

小鼠研究涉及全身消除STING。Pasare承认，在人类身上尝试同样的方法是不可取的，因为免疫系统之外的许多细胞类型都会以必要的方式使用STING。“STING是一种广泛表达的蛋白质，其在多种细胞类型中的不同功能作用对治疗靶向提出了挑战，”该团队表示。尽管如此，他们建议，“TEM的发现细胞通过DNA损伤和非经典STING-NF-kB途径诱导的先天性炎症表明该途径是减轻自身免疫和细胞因子风暴中T细胞驱动的炎症的潜在靶标……这对于保留抗病毒药物尤其有益STING的活性，并专门针对其与TRAF6复合的能力，以防止TEM细胞诱导的炎症。”

帕萨雷表示，确定了通路后，接下来的步骤将包括进一步研究，以确认针对通路关键点的药物是否可以在炎症周期变得无法控制之前扰乱炎症周期。作者指出，“TEM细胞通过DNA损伤和非典型STING-NF-kB通路诱导先天性炎症的发现表明，该通路是缓解自身免疫和细胞因子风暴中T细胞驱动的炎症的潜在靶标。”“我们的目标是开发一种或多种高度集中的方法来阻断目标免疫细胞内的STING，而不破坏其其他重要功能。如果我们能够实现这一目标，我们可能就会拥有一个强大的新工具来控制过度炎症。”帕萨雷说。

辛辛那提儿童医院报告研究的共同作者包括第一作者HannahMeibers博士，以及KathrynneWarrick、AndrewVonHandorf博士、CharlesVallez、KianaKawarizadeh、IreneSaha博士、OmerDonmez、ViralJain博士(现与阿拉巴马大学伯明翰分校)，LeahKotyan博士和MatthewWeirauch博士。