利用CRISPR条形码技术模拟前列腺癌的扩散

由威尔康奈尔医学院团队领导的研究人员利用CRISPR开发了一种新的临床前小鼠模型，使他们能够更深入地了解前列腺癌如何扩散或转移。该模型揭示了前列腺癌转移细胞在体内移动的路径。

他们的研究结果详细刊登在《癌症发现》杂志的一篇题为“通过体细胞传递可记录条形码进行克隆谱系追踪揭示转移性前列腺癌的迁移史”的文章中。

研究人员写道：“原发性肿瘤扩散到转移部位的模式仍不太清楚。在这里，我们使用一种新的基于注射的小鼠模型EvoCaP(前列腺癌的进化)来定义前列腺癌的转移性播种模式，该模型的特点是癌细胞向骨、肝、肺和淋巴结转移。”

“使用虚拟地图，我们可以揭示转移的隐藏通道，有朝一日可以引导我们找到可以作为癌症路障的新疗法，”该研究的资深作者、医学药理学助理教授兼威尔康奈尔医学院WalterB.Wriston医学研究学者DawidNowak博士解释道。

约有12%的男性在一生中被诊断出患有前列腺癌。美国癌症协会预测，2024年美国将有约35,250人死于该疾病。

“扩散至肺、肝和骨骼的前列腺癌对生存的影响最大，”研究报告的主要作者、威尔康奈尔医学院医学博士后研究员RyanSerio博士说。当前列腺癌局限于原发肿瘤时，生存率接近100%。当癌症扩散或转移时，患者的生存机会下降到不到40%。

诺瓦克还是三机构计算生物学和医学博士项目的助理教授，也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员，他表示，更好地了解前列腺癌转移将为更好的治疗提供可能性。

研究人员给12周大的老鼠注射了一种病毒，这种病毒旨在将遗传信息传送到前列腺。这种病毒含有删除两种肿瘤抑制基因的指令，从而促进前列腺癌的生长和扩散，并引入“条形码”，即一种独特的遗传标记，然后可以用CRISPR技术进行编辑。

结合基因测序和生物发光成像等工具，这种条形码让研究人员能够追踪前列腺癌克隆的起源和运动。他们一直追踪这些克隆，直到小鼠长到60周大。

Serio表示：“通过条形码，我们能够跟踪克隆细胞在身体不同转移部位的扩散情况。”研究人员能够精确定位导致癌症扩散的克隆细胞及其扩散模式。例如，他们观察到，虽然原发性肿瘤含有许多前列腺癌细胞，但大多数转移都是从少数侵袭性克隆细胞移出肿瘤并进入骨骼、肝脏、肺和淋巴结开始的。

研究人员还观察到，一旦大多数癌细胞扩散到某个器官，它们很可能会留在那里，而不是扩散到其他区域，只有少数密切相关的细胞会引发进一步扩散。“小鼠的这些扩散模式或播种拓扑结构反映了在人类身上观察到的情况，”塞里奥说。

“我们非常好奇地发现，我们模型中的转移途径在某种程度上与人类癌症的传播如此吻合，”诺瓦克说。“利用我们的技术绘制转移细胞轨迹，为我们了解这种致命癌症的扩散方式提供了一个很好的开端。”

研究人员总结道：“我们的研究结果支持了这样一种观点，即转移性前列腺癌是一种全身性疾病，其驱动因素是一波又一波的侵袭性克隆不断扩大其生态位，它们很少能突破原本将其限制在原发或转移部位的限制。”