可变剪接(AS)是一种遗传过程，通过将遗传密码的各个部分组装成不同的组合，可以增加基因产生的蛋白质的多样性。据信，这可以增强生物的复杂性，因为它允许基因产生不同版本的蛋白质(蛋白质异构体)用于许多不同的用途。芝加哥大学研究人员的研究结果表明，可变剪接除了产生新的蛋白质异构体之外，其最大的影响可能与其在调节基因表达水平方面的作用有关，即通过产生“非生产性”转录本，这些转录本可通过一种称为无义介导衰变(NMD)的过程进行降解。

通过无义介导的衰变消除选择性剪接的非生产性转录本

由YangLi博士、BenjaminFair博士和CarlosBuenAbadNajar博士领导的研究人员在《自然遗传学》杂志上发表了他们的研究成果，论文标题为“无效剪接对人类基因表达的整体影响”，他们在论文中得出结论：“我们的研究结果表明，AS的大部分影响是由NMD诱导的基因表达变化而不是蛋白质组的多样化所介导的。”

作者解释道，人类基因中的选择性剪接被广泛视为增强蛋白质组多样性的一种机制。在选择性剪接过程中，基因的不同片段被移除，剩余的片段在转录为信使RNA(mRNA)时连接在一起。研究人员写道：“大规模转录组学研究已证实，几乎所有蛋白质编码基因都会产生多种(有时是数十种)不同的mRNA亚型。”然而，他们指出，多项研究表明，绝大多数亚型都是由错误剪接而非受AS调控而产生的无功能转录本。他们指出：“AS还可以通过产生‘无用’转录本来影响基因表达水平，而不会增加蛋白质多样性，这些转录本会通过无义介导衰变(NMD)迅速降解。”尽管这种调控机制的相对重要性尚未得到充分探索。

在他们报告的研究中，Li等人分析了大量基因组数据，涵盖了从早期转录到RNA转录本被细胞破坏的各个阶段。他们发现，细胞产生的“非生产性”转录本(有错误或意外配置的RNA分子)的数量是仅分析稳定状态的成品RNA时的三倍。

非生产性转录本很快被细胞过程无义介导的降解(NMD)破坏。Li的团队计算出，平均而言，大约15%的启动转录本几乎立即被NMD降解;当他们观察表达水平较低的基因时，这个数字上升到50%。作者写道：“通过详细分析捕捉RNA成熟主要步骤的分子测量，我们发现异常剪接会产生大量带有PTC[过早终止密码子]的非生产性转录本。”“非生产性mRNA占普通人类基因所有mRNA转录本的15%左右，对于许多表达水平较低的长基因，这一比例甚至超过50%。”

李补充说：“我们认为这是一个巨大的突破。降低15%的mRNA转录本似乎已经是一种浪费，但没有人会想到细胞会转录如此多的转录本，并立即消除错误，这似乎毫无目的。为什么细胞会启动其遗传生产机制，立即丢弃15%到50%的输出?为什么转录会犯这么多错误?我们认为这是因为NMD非常高效，”医学和人类遗传学副教授李说。“细胞可以承受犯错误而不会造成损害，因此不存在选择压力来减少错误。”

但李怀疑这种普遍现象一定有某种目的。该团队进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，以比较不同细胞系的基因表达水平。他们发现，已知会影响无效剪接水平的基因位置存在许多变异。这些基因位点与NMD引起的基因表达差异以及多种蛋白质亚型产生的差异同样常见。

李认为，细胞有时会故意选择注定要发生NMD的转录本，以降低表达水平。如果新生的RNA在完全转录之前被破坏，它将永远不会产生执行生物功能的蛋白质。这实际上使基因沉默，就像在写信人按下发送键之前删除电子邮件草稿一样。“因此，我们的研究表明，AS的分子影响主要由NMD承担，它通过靶向非生产性转录本进行降解来调节蛋白质输出，”他们写道。“支持这一观点，我们发现影响这些非生产性转录本产生的遗传变异几乎与调节稳定mRNA亚型平衡的遗传变异一样多。”

“我们发现，增加无效剪接的基因变异通常会降低基因表达水平，”李说。“这表明这种机制一定对表达有一定影响，因为它如此普遍。”

研究小组发现，许多与复杂疾病相关的变异也与更多无效剪接和基因表达下降有关。因此，他们认为，更好地了解其影响可能有助于开发利用替代剪接-NMD过程的新疗法。药物分子可以设计成减少无效剪接的数量，从而增加基因表达。一种获批的脊髓性肌萎缩症药物已经采用这种方法来恢复被关闭的蛋白质。另一种方法可能是增加NMD过程以减少表达，例如在猖獗的癌症基因中。

“我们认为我们可以针对很多基因，因为现在我们知道这个过程的程度，”Li说。“人们过去认为，选择性剪接主要是通过产生不同版本的蛋白质来使生物体变得更加复杂的一种方式。现在我们表明，这可能不是它最重要的功能。它可能只是控制基因表达。”作者进一步评论说：“……我们推测，未来的研究将揭示出受调控的AS通过调整蛋白质表达水平而不是创造蛋白质多样性来发挥作用的大量案例，因为AS-NMD事件的绝对丰富性为进化提供了机会，使AS-NMD成为一种功能性调控机制。”