研究人员从病毒中汲取灵感改进核酸疗法对癌细胞的输送

普渡大学科学学院的一名研究人员正在开发一项正在申请专利的平台技术，该技术模仿病毒的双层结构，向目标癌细胞提供基于核酸(NA)的治疗方法。

大卫·汤普森(DavidThompson)领导着一个开发这种名为LENN的载体系统的团队。他是詹姆斯·塔波二世和玛格丽特·塔波化学系的教授，也是普渡大学癌症研究所和普渡大学药物发现研究所的教员。

“LENN包含两个保护层。内壳将核酸浓缩;外壳保护核酸免受免疫系统的侵害，这样核酸就可以自由流通并靶向癌细胞，”他说。“我们正在模仿病毒粒子的策略，这种策略已经有效实施了数百万年。”

汤普森和他的团队(包括博士后研究员阿尤什·阿尤什)利用LENN为膀胱癌细胞提供基于NA的疗法。他们的研究成果已发表在《生物大分子》上。

“数据显示，我们的敏捷纳米载体在靶向能力、载货量和分解动力学方面都十分灵活，”Aayush说道。“它为核酸输送提供了一种替代途径，使用一种生物可制造、可生物降解、生物相容且高度可调的载体，能够根据肿瘤特异性表面标志物靶向各种细胞。”

纳米载体系统的结构

汤普森表示，核酸疗法通过其在基因层面控制细胞功能的能力，正在彻底改变生物医学研究。人们正在探索包含多种结构的疗法，以扩大人类基因组的可用药位点。

“不幸的是，估计表明，进入细胞的NA货物中只有1%或更少的货物能够到达细胞质，并在那里发挥作用，”他说。“这是开发这种新方法的动机之一：借鉴病毒的设计原理，病毒是一种生物机器，数百万年来一直在向细胞运送货物。我们的非病毒运送系统可以保护靶细胞的细胞质并有效地释放NA疗法。”

LENN系统的内核由核酸和改性环糊精(玉米加工产品)复合物制成。其外核是弹性蛋白，是人体中最丰富的蛋白质之一。汤普森说，这种设计有几个好处。

“由于弹性蛋白非常丰富，目前还没有已知的抗体。从药物输送的角度来看，这很有吸引力，因为人体的免疫系统不会将其识别为外来纳米颗粒，”他说。“LENN还可以运送短至沉默RNA(长度为19或20个核苷酸)的货物，也可以运送长度超过5,000个碱基对的巨大质粒。”

汤普森表示，LENN系统可以以生物制造的方式制造。

“所有成分都是由可再生资源制成的：环糊精(来自玉米)和细菌发酵产生的弹性蛋白样多肽，”他说。“这与大多数从石油中提取的传统药物形成了鲜明对比。”

验证和下一步开发步骤

汤普森表示，早期的NA疗法采用的是脂质或聚合物基载体。

“不幸的是，这些方法的效率非常低，免疫系统清除速度很快，保质期也很差，”他说。“化学修饰的核酸在实验系统中显示出一些前景;然而，这种方法的安全性尚未得到临床证明。”

最近发表的《生物大分子》是对汤普森基于LENN系统组件研究的四篇先前发表的论文的补充。

他说：“这些早期发表在《生物材料科学》、《肿瘤靶点》和《生物大分子》上的论文展示了我们的方法在快速纯化弹性蛋白样多肽以用于生物医学应用方面的有效性，以及它保留附着的靶向蛋白和酶的功能的能力。”

“其中两篇论文展示了针对膀胱肿瘤细胞的具体案例，另一篇论文表明，通过我们正在申请专利的技术纯化的材料能够针对人类和犬类手术样本中的人类膀胱肿瘤。”

汤普森表示，膀胱癌是LENN系统的首要目标，但他和他的团队正在针对其他癌症类型开展研究，以探索该技术的适用范围。

“我们正在学习如何使用这些材料并对其进行优化，”他说。“膀胱癌治疗是一种比开发皮下或静脉注射所需的更局部的治疗方法。然而，我们的计划包括提高难度以影响其他类型的癌症。”