抗癌药物拯救阿尔茨海默症小鼠的记忆力和脑功能

小鼠研究的结果表明，一种用于治疗癌症的药物可能有望成为治疗阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的新疗法。

这项研究由宾夕法尼亚州立大学、斯坦福大学和国际合作团队的科学家共同完成，他们发现，在患有AD的小鼠模型中，阻断一种名为吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)的酶可恢复大脑星形胶质细胞的新陈代谢，并挽救记忆力和大脑功能。研究结果表明，目前正在开发用于治疗不同类型癌症(包括黑色素瘤、白血病和乳腺癌)的IDO1抑制剂，可以重新用于治疗AD的早期阶段和其他潜在的神经退行性疾病，这将是缺乏预防性治疗的慢性病的首次尝试。

斯坦福大学医学院爱德华F.和艾琳皮姆利神经病学和神经科学教授KatrinAndreasson医学博士说：“抑制这种酶，特别是使用之前已在人类癌症临床试验中进行过研究的化合物，可能是在寻找保护我们的大脑免受衰老和神经退行性损害的方法方面迈出的一大步。”

宾夕法尼亚州立大学DorothyFoehrHuck和J.LloydHuck生物化学和分子生物学早期职业主席MelanieMcReynolds博士补充道：“我们表明，IDO1抑制剂具有很高的潜力，这种抑制剂已经属于正在开发的癌症治疗药物，可用于靶向和治疗阿尔茨海默氏症。在更广泛的衰老背景下，神经系统衰退是无法更健康地衰老的最大共同因素之一。了解和治疗神经系统疾病的代谢衰退不仅会影响被诊断出患有该病的人，还会影响我们的家庭、我们的社会、我们的整个经济。”

Andreasson是该团队在《科学》杂志上发表论文的资深作者，该论文题为“恢复海马葡萄糖代谢可挽救阿尔茨海默病患者的认知功能”。研究人员在报告中总结道：“除了揭示IDO1在大脑葡萄糖代谢中的关键作用外，我们的研究还强调了IDO1抑制剂作为癌症辅助疗法的潜力，可用于治疗AD等神经退行性疾病。”

阿尔茨海默病是一种与年龄有关的神经退行性疾病。研究团队引用的美国疾病控制与预防中心的数据表明，到2023年，美国将有多达670万阿尔茨海默病患者，预计到2060年，该病的患病率将增加三倍。

阿尔茨海默病影响大脑中控制思维、记忆和语言的部分，是由突触和神经回路逐渐且不可逆的丧失引起的。随着病情的发展，症状可能会从轻度记忆障碍增加到失去沟通和对环境作出反应的能力。目前对阿尔茨海默病的治疗侧重于控制症状和减缓病情发展，方法是针对大脑中淀粉样蛋白和tau斑块的积聚。

研究团队表示：“我们正在大力研究导致突触丢失的主要病理生理过程，包括蛋白质稳态破坏、错误折叠的淀粉样蛋白和tau蛋白积聚以及小胶质细胞功能障碍，目的是找到改善病情的疗法。”然而，宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学DorothyFoehrHuck和J.LloydHuck早期职业主席、论文合著者MelanieMcReynolds博士解释说，目前还没有批准的治疗方法可以对抗这种疾病的发作。

神经科学家认为，阿尔茨海默病可能通过多种方式剥夺大脑功能，其中一种方式是破坏为健康大脑提供能量所需的葡萄糖代谢。本质上，代谢下降会夺走大脑的能量，损害思维和记忆力。“……与这些不同病理相一致的是大脑葡萄糖代谢的持续下降，最近的蛋白质组学显示，阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和小胶质细胞代谢明显中断，”作者补充道。“星形胶质细胞产生乳酸，然后输出到神经元，为线粒体呼吸提供能量并支持突触活动。”

在此背景下，包括斯坦福大学吴蔡神经科学研究所奈特大脑恢复计划的神经科学家在内的研究人员将重点放在了犬尿氨酸通路上，犬尿氨酸通路是大脑代谢的关键调节剂。人体产生犬尿氨酸是连锁反应的第一部分，在人体向大脑提供细胞能量的过程中起着关键作用。

在大脑中，犬尿氨酸调节能量分子乳酸的产生，乳酸滋养大脑的神经元并帮助维持健康的突触。安德烈森和其他研究人员特别研究了IDO1，它是色氨酸(TRP)转化为犬尿氨酸的限速酶。他们的假设是，淀粉样蛋白和tau蛋白的积累引发的IDO1和犬尿氨酸的增加会破坏健康的大脑代谢并导致认知能力下降。

研究人员利用临床前模型(含有淀粉样蛋白和tau蛋白的体外细胞模型、体内小鼠模型和阿尔茨海默病患者的体外人体细胞)证明，抑制IDO1有助于恢复星形胶质细胞(为神经元提供代谢支持的星形脑细胞)中健康的葡萄糖代谢。Andreasson指出：“星形胶质细胞是一种为神经元提供代谢支持的关键细胞类型，犬尿氨酸通路在星形胶质细胞中被过度激活。当这种情况发生时，星形胶质细胞无法产生足够的乳酸作为神经元的能量来源，这会破坏健康的大脑代谢并损害突触。”

IDO1在肿瘤学中广为人知，临床试验中已经有药物可以抑制IDO1活性和犬尿氨酸的产生。这使得Andreasson几乎可以立即开始在实验室小鼠身上进行测试。在这些实验中，患有阿尔茨海默病的小鼠必须在药物干预之前和之后穿越障碍赛道，Andreasson和团队发现这些药物改善了海马葡萄糖代谢，纠正了星形胶质细胞功能缺陷，并提高了小鼠的空间记忆力。通过阻断IDO1来阻止犬尿氨酸的产生，恢复了星形胶质细胞用乳酸滋养神经元的能力。

“当我们给小鼠注射阻断犬尿氨酸通路的药物后，小鼠在认知和记忆测试中表现得更好，”吴蔡神经科学研究所成员安德烈森说。“我们惊讶地发现，这些代谢改善不仅在保护健康突触方面如此有效，而且实际上在挽救行为方面也如此有效。”

“大脑非常依赖葡萄糖来为许多过程提供能量，因此失去有效利用葡萄糖进行新陈代谢和产生能量的能力会引发代谢衰退，尤其是认知衰退，”第一作者ParasMinhas医学博士、哲学博士说道，他目前是纪念斯隆凯特琳癌症中心的住院医生，在斯坦福医学院获得神经科学医学和博士学位。“通过这次合作，我们能够准确地看到神经退化如何影响大脑的新陈代谢。”

研究人员在几种阿尔茨海默病病理模型中开展了这项研究，包括淀粉样蛋白或tau蛋白积聚，并发现阻断IDO1的保护作用跨越了这两种不同的病理。研究结果表明，IDO1可能与其他类型的病理疾病有关，例如帕金森病痴呆症，以及被称为tau蛋白病的广泛渐进性神经退行性疾病。

“我们也不能忽视这样一个事实，即我们在淀粉样蛋白和tau小鼠模型中都看到了大脑可塑性的改善，”Andreasson指出。“这些是完全不同的病理，药物似乎对两者都有效。这对我们来说真的令人兴奋。”作者在他们的研究摘要中进一步评论道，“星形胶质细胞葡萄糖代谢缺陷也可能是其他神经退行性疾病的根源，这些疾病的特征是其他错误折叠蛋白质的积累，其中观察到犬尿氨酸途径代谢物的增加。”

如果在正在进行的癌症人体临床试验中证明这种神经科学、肿瘤学和药理学之间的交叉点有效，那么这种交叉点将有助于加快药物的上市速度。“我们希望为癌症开发的IDO1抑制剂可以重新用于治疗AD，”Andreasson强调道。宾夕法尼亚州立大学博士生、论文合著者PraveenaPrasad补充道：“科学家们一直在研究我们认为是大脑自身供电方式问题所导致的下游效应……目前可用的疗法正在努力去除肽，这些肽可能是我们可以在肽开始形成斑块之前针对的更大问题的结果。我们正在证明，通过针对大脑的新陈代谢，我们不仅可以减缓这种疾病的进展，还可以逆转这种疾病的进展。”

下一步是在人类阿尔茨海默病患者身上测试IDO1抑制剂，看看它们是否表现出类似的认知和记忆改善。之前在癌症患者身上进行的临床试验测试了IDO1抑制剂对癌症的有效性，但没有预测或测量认知和记忆的改善。安德烈森希望在不久的将来在阿尔茨海默病的人体试验中研究IDO1抑制剂。

在相关观点中，肯塔基大学列克星敦分校的LanceA.Johnson博士和ShannonL.Macauley博士评论说，Andreasson等人的研究表明，通过恢复代谢灵活性和细胞协作，针对神经胶质细胞中的关键代谢检查点可以“极大地影响大脑健康”。该观点的作者表示：“借鉴癌症治疗的经验，我们再也不能认为代谢变化仅仅是AD病理和神经退化的副产品。”

虽然有必要研究犬尿氨酸通路在调节中枢神经系统其他细胞类型中的作用，但新报告的研究“……为越来越多的文献提供了新的内容，表明代谢通量是AD的一个有希望的治疗目标。”此外，Johnson和Macauley指出，“……在未来的研究中，观察APOE和TREM2等主要风险因素是否同样调节神经胶质细胞中的相同TRP-KYN–HIF1a(缺氧诱导因子1a，一种转录因子)轴将会很有趣。”