一种可提高 P53 水平并抑制体内肿瘤生长的小分子胶

分子胶通常是作用于靶蛋白和降解机制界面的小化学分子，从而引发三元复合物的形成。分子胶的鉴定具有挑战性，并且缺乏靶标上调分子胶，而这种分子胶是许多靶标(例如肿瘤抑制蛋白 (TSP))所需要的。

TSP 通常通过特定 E3 连接酶的多泛素化 (poly-ub) 被蛋白酶体降解，而去泛素化酶 (DUB) 可以去除多泛素结合物以抵消这些 E3 连接酶的作用。因此，增强 TSP 锚定到 DUB 的小分子胶水可以通过去泛素化来稳定它们。

在此，研究人员通过基于小分子微阵列的技术和无偏筛选，确定了三种可能将 P53 束缚在 DUB USP7 上并提高 P53 水平的潜在分子胶。其中，溴隐亭 (BC) 是 FDA 批准的药物，其效果最为强劲。他们进一步证明，BC通过与 USP7 结合的预测分子胶机制提高了 P53 的稳定性。

为了确认筛选平台的通用性，他们确定了另一种与 USP7 结合的分子胶，它可以上调 PTEN，而 PTEN 是另一种众所周知的 TSP。

综上所述，研究人员建立了一个潜在的筛选平台，可能有助于发现通过与 DUB USP7 结合来稳定 TSP 的新型分子胶。类似的策略可以应用于识别其他类型的分子胶，这可能有利于药物发现和化学生物学研究。

该研究由鲁伯埙(复旦大学生命科学学院华山医院、国家医学神经生物学重点实验室、教育部脑科学前沿研究中心)领导。