发现了去除死细胞的惊人机制

每天，我们体内有数十亿细胞死亡，为新细胞的生长腾出空间。大多数死亡细胞会被吞噬细胞(一种移动免疫细胞，可以迁移到需要吞噬有害物质的地方)清除。但有些濒死或死亡的细胞会被自己的邻居——具有其他主要功能的天然组织细胞——吞噬。这些细胞如何感知周围的濒死或死亡细胞，在很大程度上仍是一个未知数。

现在，洛克菲勒大学的研究人员展示了传感器系统如何在毛囊中运作，毛囊具有众所周知的由毛囊干细胞 (HFSC) 启动的诞生、衰败和再生周期。在《自然》杂志上发表的一项新研究中，他们证明两个传感器协同工作，从死亡和活着的 HFSC 中接收信号，在组织损伤发生之前清除碎片，并在健康细胞被消耗之前停止运作。

“该系统似乎在空间上适应了尸体的存在，只有当每个受体接收到与之协调的信号时，它才会发挥作用，”第一作者、洛克菲勒大学罗宾·切默斯·纽斯坦哺乳动物细胞生物学和发育实验室的研究员凯瑟琳·斯图尔特说。“如果其中一个消失了，这个机制就会停止运作。这是一种非常美妙的方式，既能保持该区域清洁，又不会消耗健康细胞。”

“通过将注意力转移到吃掉濒死的邻居上，HFSC 可以阻止产生炎症的免疫细胞，”实验室负责人 Elaine Fuchs 说道。“它们也可能从这些额外的热量中受益，但一旦碎片被清除，它们必须迅速返回到维护干细胞库和制造身体毛发的工作中。”

遵循周期

你头上的每一个毛囊都会经历一个特定的周期：生长、破坏、休息，以及——就像你淋浴排水管里看到的——脱落。

为了启动这一过程，位于毛囊上根鞘“凸起”处的毛囊干细胞 (HFSC) 会向上皮细胞和间充质细胞发出信号，引发生长。这一阶段需要时间，持续 2 至 6 年。

随后的破坏性阶段(或退化期)虽然短暂但非常剧烈，在短短几周内就能摧毁约 80% 的毛囊。这个过程从毛囊底部开始，然后向上移动到 HFSC 微环境。结果是需要清除大量死亡细胞，以防止由此导致的衰变引发炎症或自身免疫反应。

通常情况下，这是吞噬细胞(如巨噬细胞)的工作，但在毛囊中发现的吞噬细胞很少，这意味着它们必须落到局部上皮细胞中才能保持整洁。斯图尔特想确定管理这一过程的化学通讯。

活力二人组

她和同事们仔细观察了小鼠毛囊的退化阶段，小鼠毛囊的毛发周期很短，并且与整个毛发同步。只有在退化阶段的后期，来自毛囊底部的死亡信号才会最终到达未分化干细胞所在的地方。长期以来，人们一直认为干细胞不会受到破坏，但令人惊讶的是，研究小组发现有些干细胞确实会死亡——并被邻近的干细胞吞噬。

斯图尔特发现，只有当健康细胞中的两种受体都被激活时，清除过程才会开始。第一种受体称为 RXRα，它检测脂质的存在，这是垂死细胞分泌的几种众所周知的“找到我”信号之一。第二种受体称为 RARγ，它感知健康细胞分泌的促进生长的视黄酸。

这两种方法都无法单独启动清理过程。“一个濒死细胞会触发该机制，当没有死细胞时，脂质信号就会消失，只留下健康细胞发出的视黄酸信号，”斯图尔特说。“这告诉程序要放慢速度。它非常简单，却又如此优雅。”

他们还记录了巨噬细胞迁移到该区域的速度很慢，在细胞死亡后四天才出现。“人们普遍认为，专业的吞噬细胞最终会飞速进入并进行大规模清理，而非运动细胞则是一种后备系统，”她说。

“我很惊讶地发现毛囊干细胞实际上是第一批反应者，特别是因为小鼠皮肤中充满了巨噬细胞，所以它们距离并不远。”

他们还发现，当 HFSC 无法清除死亡细胞，而将工作交给巨噬细胞时，组织就会受到损伤。这提出了一种可能性，即该过程中的基因缺陷可能会导致人类皮肤病变，包括炎症和脱发。

正面还是负面?

HFSC 会吞噬附近的垂死细胞(有些会吞噬多达六个相邻细胞)，它们可能会从摄取细胞的蛋白质、核酸、溶质和脂质中获益。如果真是这样，那么其益处还有待了解——Fuchs 实验室将在未来研究这一课题。

“他们可能利用这些材料促进自己的成长，或者以其他方式从中受益，”斯图尔特说，“但同样可能产生负面影响。也许他们太忙于消化所有这些材料而无暇顾及自己的正常职责。”

这一发现的应用范围不仅限于毛囊，因为毛囊只是身体中几个专业吞噬细胞较少的区域之一。例如，在大脑、乳房和肺部等区域，上皮和间充质组织细胞(包括干细胞)充当着替代吞噬细胞的角色。

“我们经常说‘你吃什么就是什么’，”福克斯补充道。“对于我们身体的干细胞来说，这可能是它们通过清除自然死亡的细胞和防止炎症来保持组织健康的方式。”