新化合物增强纳洛酮对抗阿片类药物过量的效果

每一个伟大的超级英雄都需要一个助手。现在，科学家可能已经找到了纳洛酮的禁毒伙伴。

纳洛酮是一种阿片类药物解毒剂，在超过90%的阿片类药物过量使用案例中，它通过快速逆转阿片类药物过量而挽救了数万人的生命。但它的药效是暂时的，只能持续30到90分钟。芬太尼等强效长效阿片类药物的兴起意味着，从边缘被救回来的人在纳洛酮药效消失后仍可能过量用药。

在一项新的研究中，斯坦福医学院的科学家和合作者发现了一种可以与纳洛酮一起发挥作用的新型化合物，增强其救命作用。

在小鼠身上进行测试时，将这种化合物添加到极少量剂量的纳洛酮中，其功效与常规剂量一样强，并且还具有戒断症状较轻的额外好处。

纳洛酮是一种鼻腔喷雾剂或注射剂，其作用原理是夺取阿片受体，驱逐阿片并取而代之。(纳洛酮本身不具有成瘾性。)研究人员发现，这种新化合物(目前称为化合物368)在阿片受体上与纳洛酮结合，有助于将纳洛酮固定在原位。

该研究结果于7月3日发表在《自然》杂志上。

“纳洛酮与阿片类受体结合后，会基本关闭该受体，但不会完全关闭，”分子和细胞生理学博士后学者、新研究的主要作者EvanO'Brien博士说。“我们的数据显示，化合物368能够增加纳洛酮的结合，并更彻底地关闭该受体。”

一种新型药物

这种新化合物属于一类不寻常的药物，它们不直接靶向受体上的活性位点。相反，它们与受体上的其他位置结合，但会引发结构变化，从而改变活性位点。奥布莱恩说，它们被称为变构调节剂(allos在希腊语中意为“其他”)，为药物开发创造了新的可能性，但识别起来比较困难。

他说：“变构调节剂目前还不常见，而且发现和使用起来更加困难。”

化合物368是已知的第一个可以帮助关闭阿片受体的变构调节剂。

研究人员从45亿种化合物库中挑选出化合物368。利用先进的高通量技术，他们能够在短短两天内筛选整个分子库。为了识别可能与纳洛酮合作的变构调节剂，他们选择了仅与已被纳洛酮饱和的受体结合的化合物。

奥布莱恩表示，化合物368原本是一种相当平淡无奇的化合物，但它却因只有在纳洛酮存在的情况下才能与阿片类受体紧密结合而脱颖而出。它就像一个忠实的伙伴，不会与其他药物同时起作用，也不会单独起作用。

联合力量

当研究人员将具有阿片类受体的细胞暴露于化合物368时，他们发现单独使用化合物368效果不大。但是当将化合物与纳洛酮一起给予细胞时，这种组合对阿片类受体的结合具有强大的威慑力。

添加的化合物368越多，纳洛酮阻断阿片类药物(包括吗啡和芬太尼)的能力就越强。

“如果没有纳洛酮，化合物本身就无法很好地结合，”奥布莱恩说。“我们认为必须先与纳洛酮结合，然后化合物368才能进入并将其固定到位。”

事实上，研究人员利用低温电子显微镜成像技术对冷冻分子结构进行可视化，发现化合物368在阿片类受体上紧邻纳洛酮，形成将药物固定在适当位置并减缓其在体内自然降解的键。

增强纳洛酮

接下来，麦克劳林实验室的合作者在注射过吗啡的老鼠身上测试了这种新化合物。由于阿片类药物可以减轻疼痛感，研究人员观察了老鼠从热水中拔出尾巴的速度。阿片类药物解毒剂越强，老鼠拔出尾巴的速度就越快。

当仅用化合物368治疗服用吗啡的小鼠时，没有任何变化。

“至少从我们进行的试验来看，这种化合物在小鼠体内不会自行产生任何作用，”奥布莱恩说。“我们没有观察到任何脱靶效应。即使我们给小鼠注射了大量化合物368，也没有发现小鼠身上发生任何变化。”

他补充说，这正是研究人员根据分子研究所预测的结果，也是该化合物安全性的一个好兆头。

当他们给小鼠注射小剂量的纳洛酮(通常不会产生任何效果的剂量)时，与化合物368的配对显著提高了纳洛酮的效果。

奥布莱恩说：“当我们开始给它们注射越来越多的368号化合物和低剂量的纳洛酮时，它们很快就把尾巴从水里拿出来了。”

用这种新化合物增强的小剂量纳洛酮也可以逆转阿片类药物的其他影响，例如呼吸抑制(阿片类药物过量服用的常见死亡原因)。

值得注意的是，化合物368与半剂量纳洛酮的组合足以对抗芬太尼，芬太尼的效力比吗啡强100倍，是美国药物过量的主要元凶。

由于需要更少的纳洛酮，这种新化合物还可以缓解阿片类药物使用者在过量服用后出现的戒断症状。奥布莱恩说，这些症状——包括身体疼痛、颤抖、恶心和腹泻——是即时的，而且会让人非常不舒服。

研究人员发现，低剂量的纳洛酮加化合物368可以逆转阿片类药物的作用，并使戒断症状轻得多——在小鼠中，这意味着牙齿颤抖、跳跃和腹泻的症状减少。

拯救生命

该团队借助Majumdar实验室在药物化学方面的专业知识，正在对化合物368进行调整，使其能够帮助纳洛酮在更长时间内对抗强效阿片类药物。

“我们仍在努力优化这种化合物的特性，以实现更持久的效果，”奥布莱恩说。“但首先证明它与这些低剂量的纳洛酮协同作用表明我们走在正确的道路上。”