AAV基因疗法可减缓由极为罕见的疾病引起的神经退行性疾病

迈克尔·皮罗沃拉基斯18个月大时被诊断患有50型痉挛性截瘫(SPG50)。SPG50是一种“极其罕见”的渐进性神经退行性疾病，会导致发育迟缓、言语障碍、癫痫发作、四肢逐渐瘫痪，并且通常在成年后会致命。全世界约有80名儿童受到这种遗传病的影响，皮罗沃拉基斯在被诊断时是加拿大唯一患有SPG50的人。诊断后不久，他的家人成立了CureSPG50基金会，旨在开发SPG50基因疗法。

2022年3月，即首次确诊不到三年后，皮罗沃拉基斯接受了基于AAV的基因治疗。他是多伦多大学附属儿童医院(SickKids)临床试验中的唯一患者。

现在，临床试验(NCT06069687)的结果发表在《自然医学》杂志上，论文标题为“遗传性痉挛性截瘫50型的AAV基因疗法：针对单个患者的1期试验”。作者报告称，经过治疗后，Pirovolakis的病情发生了显著改变。此外，他们还提出了一种针对这种极为罕见的疾病进行个性化治疗的路线图。

“当我们听说迈克尔被诊断出患有这种可怕的疾病时，我们的世界崩溃了。我们一家人都感到失落和破碎，”皮罗沃拉基斯的父母特里和乔治亚说。“值得庆幸的是，我们在SickKids拥有一支出色的团队，还有一个支持我们的社区，他们鼓励我们，让我们有信心筹集数百万美元并开发一种治疗方法，不仅是为了迈克尔，也是为了后代受这种疾病影响的其他儿童。”

在Pirovolakis的案例中，SPG50是由AP4M1基因中的双等位基因致病变异引起的，该基因编码衔接蛋白复合物4(AP-4)的亚基。作者指出，SPG50是“基因治疗的理想候选疾病。编码序列很小(1,359个碱基对)，适合自互补腺相关病毒(scAAV)载体。”

在SickKids神经病学部门临床医师兼遗传学和基因组生物学项目高级科学家JimDowling博士的带领下，临床研究团队将健康的AP4M1基因注入了Michael的脊髓液中。更具体地说，AAV9-AP4M1以1×1015个载体基因组通过鞘内给药。作者指出，这是“有史以来注入脑脊液的最大剂量的基于AAV9的基因疗法之一。”

试验的主要终点是安全性和耐受性，次要终点评估疗效。在接受治疗后的12个月内，Pirovolakis没有出现任何严重的副作用，而且与SPG50等神经退行性疾病的典型特征相反，他的病情似乎没有进一步恶化。初步疗效指标表明病情趋于稳定。

他也开始表现出潜在的好转迹象。皮罗沃拉基斯第一次能够脚后跟着地站立。他的某些神经发育方面也得到了改善。

临床研究团队仍在持续关注Pirovolakis的进展，但该试验为基因治疗在减缓或阻止SPG50进展方面的安全性和有效性提供了重要的初步证据。

道林说：“虽然这些极为罕见的疾病是独一无二的，但我们的工作流程为基因治疗提供了路线图，可以帮助加拿大数千名患有罕见遗传病的儿童。”

重要的是，研究结果还强调了如何快速开发基因疗法，并针对患有罕见遗传疾病的个体患者进行个性化治疗。他们希望这种方法将来可以用于其他疾病，以帮助实现精准儿童健康，这是SickKids的一项运动，旨在为每位患者提供个性化护理。

“罕见病有10,000多种，其中大多数无法治疗，”道林说。“我们提供的蓝图，在资金和支持充足的情况下，有可能改变罕见病患者的生活，让每个孩子都能从精准医疗中受益。”