突触病变研究支持隐性听力损失假说

隐性听力损失(在嘈杂环境中难以听清对话)很难被研究。它不会在标准听力测试中被记录下来。此外，它还与一些往往相互伴随的因素有关，使因果关系变得模糊。这些因素包括过度暴露于声音、耳毒性药物和衰老。另一个因素是突触病变，即螺旋神经节神经元和内毛细胞(IHC)之间突触的丢失。它可能是最难评估的因素，因为它无法在人类受试者身上直接评估。

为了阐明突触病变在隐性听力损失中的作用，密歇根医学院克雷斯基听力研究所的科学家研究了小鼠，通过改变IHC支持细胞中的神经营养因子3(Ntf3)表达来增加或减少IHC突触计数。研究人员之前曾使用过类似的方法(增加内耳中神经营养因子神经营养因子3的数量)来促进经历过声创伤的小鼠听觉反应的恢复，并改善中年小鼠的听力。但在他们新的研究中，科学家们对其他方面健康的年轻小鼠使用了同样的方法。

由克雷斯基研究所所长加布里埃尔·科尔法斯(GabrielCorfas)博士领导的科学家小组在《PLOSBiology》上发表了他们的研究成果，文章标题为“从隐性听力损失到神经营养因子3介导的内毛细胞突触密度调节的超常听觉处理”。

“正如我们之前所展示的，出生后Ntf3的敲低或过表达分别降低或增加了IHC突触密度和声音诱发听觉电位的超阈值幅度，而不会改变耳蜗阈值，”文章作者写道。“我们现在表明，IHC突触密度不会影响听觉惊吓反射的强度或其预脉冲抑制。相反，间隙预脉冲抑制(一种用于听觉时间处理的行为测试)会根据Ntf3表达水平而降低或增强。”

与之前的研究一样，研究人员改变了Ntf3的表达，以增加内毛细胞和神经元之间的突触数量。“我们知道，向幼鼠内耳提供Ntf3会增加内毛细胞和听觉神经元之间的突触数量，但我们不知道拥有更多突触会对听力产生什么影响，”Corfas说。“我们现在表明，拥有额外内耳突触的动物具有正常的阈值(听力学家将其定义为正常听力)，但它们可以以超常的方式处理听觉信息。”

他们创建了两组幼鼠并进行研究：一组小鼠的突触减少，第二组小鼠(即超常听力小鼠)的突触增加。

“此前，我们曾使用同样的分子来再生年轻小鼠因噪音暴露而失去的突触，并改善中年小鼠的听力，此时它们已经开始出现与年龄相关的听力损失的迹象，”Corfas说。“这表明这种分子有可能改善类似情况下人类的听力。新结果表明，再生突触或增加突触数量将改善他们的听觉处理能力。”

两组小鼠均接受了间隙预脉冲抑制试验，该试验测量小鼠检测极短听觉刺激的能力。在这项试验中，受试者被放置在一个有背景噪音的房间中，然后单独呈现一个能吓到小鼠的响亮音调，或者在非常短暂的静默间隙之前呈现一个能吓到小鼠的响亮音调。当小鼠检测到这个间隙时，惊吓反应就会减弱。然后，研究人员确定静默间隙需要多长时间才能让小鼠检测到它。

突触较少的小鼠需要更长的静默间隙。该结果支持了关于突触密度与人类隐性听力损失之间关系的假设。隐性听力损失患者可能难以理解语音，或者在背景噪音的情况下辨别声音。间隙预脉冲抑制测试的结果此前已被证明与人类的听觉处理相关。

然而，突触增加的受试者的结果却出乎意料。它们不仅在测量的听觉脑干反应中表现出增强的峰值，而且小鼠在间隙预脉冲抑制测试中也表现得更好，这表明它们能够处理更多的听觉信息。

“[我们的]结果表明，IHC突触病变会导致隐性听力损失所预测的时间处理缺陷，”PLOSBiology文章的作者指出。“此外，通过增加Ntf3表达和突触密度实现的时间敏锐度改善表明，对于患有各种病因的突触病变的患者，改善噪音中的听力是一种治疗策略。”

人们曾认为，随着年龄增长，IHC的丧失是人类听力丧失的主要原因。然而，现在人们了解到，IHC突触的丧失可能是听力丧失过程中的第一个事件，这使得保存、再生和/或增加突触的疗法成为治疗某些听力障碍的可能方法。

“我们惊奇地发现，当我们增加突触数量时，大脑能够处理额外的听觉信息，”Corfas说道，“而且这些受试者在行为测试中的表现优于对照组小鼠。

“一些神经退行性疾病也是从大脑突触缺失开始的。因此，从内耳研究中得到的经验教训可能有助于找到治疗这些毁灭性疾病的新方法。”