紫外线辐射损伤导致核糖体障碍导致皮肤细胞早期死亡

在最近的一项研究中，约翰霍普金斯医学院的研究人员认为，细胞的信使 RNA(mRNA)——遗传物质的主要翻译和调节器——以及一种名为 ZAK 的关键蛋白质——刺激细胞对紫外线辐射损伤的初始反应，并在细胞生存或死亡中起着关键作用。

尽管人们早已知道紫外线会损害 DNA，但它也会损害 mRNA，而发表在《细胞》杂志上的最新研究结果表明，mRNA 是第一反应者，告诉细胞如何应对压力。

“RNA 就像是煤矿里的金丝雀。它告诉细胞，‘我们这里受到了严重破坏，我们需要做点什么’，”彭博社分子生物学和遗传学杰出教授、约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学系主任 Daniel Nathans 博士 Rachel Green 说道。Green 也是霍华德休斯医学研究所的研究员，也是这项新研究的通讯作者。

ZAK 是识别细胞损伤过程的关键因素，该过程通过感知核糖体的碰撞实现。核糖体是一种微小的大分子机器，可帮助 RNA 将基因语言翻译成蛋白质语言。当核糖体沿着受紫外线损伤的 mRNA 移动时，就会发生碰撞，由于无法解码受损信息，停滞的核糖体会被上游的核糖体“追尾”。核糖体碰撞会激活 ZAK，从而触发一种称为核糖毒性应激反应的细胞信号传导程序。然后，ZAK 会引发一系列下游事件，决定细胞的命运。

约翰霍普金斯大学医学院 Jane Coffin Childs 纪念基金博士后研究员 Niladri Sinha 博士表示，更全面地了解细胞在遇到紫外线辐射时如何做出生死决定，可以帮助研究人员了解皮肤癌和其他癌症的根本原因。他说，开发针对核糖体的药物的公司可能还会发现 ZAK 可能是导致各种癌症细胞死亡的因素。

格林说，研究结果表明，ZAK 能够感知细胞损伤的程度，并根据细胞接收到的紫外线辐射量做出反应，这为人们了解紫外线导致的细胞死亡提供了更细致的了解，并找到了控制 ZAK 活性的新方法。

“ZAK 的应对方式是分级的;不是全有或全无，”她说。

这项研究还“非常清楚地表明”，例如，皮肤细胞在紫外线照射后立即的命运“主要取决于核糖体碰撞和 ZAK 信号的程度”，格林说。

她说：“在这种情况下，DNA损伤和已明确特征的DNA损伤反应途径(包括关键蛋白质 p53)并不能显著决定细胞命运。”

DNA损伤修复至关重要，发生在复制遗传物质的一部分细胞中，但这些途径并不是细胞命运的主要“决定因素”，她说。

格林与约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授 Sergi Regot 博士以及纪念斯隆凯特琳癌症中心斯隆凯特琳研究所细胞生物学项目助理成员兼威尔康奈尔大学助理教授 Alban Ordureau 博士共同领导了这项研究。

为了开展研究，科学家们将人类细胞模型暴露在模拟太阳辐射的紫外线灯下。他们使用蛋白质组学来了解细胞信号传导，这种方法由 Ordureau 领导，评估了 ZAK 的作用，并预测了细胞对不同程度的压力会做出何种反应。从那时起，由 Regot 领导的活细胞成像实验，以及 Green 实验室的主力实验室内部核糖体生物化学，帮助表征了细胞死亡是如何在 ZAK 介导的紫外线辐射下受到调控的。

未来，研究人员计划研究具有不同蛋白质合成机制的细胞类型，包括黑色素瘤和其他癌症中的细胞。研究人员怀疑快速生长的细胞将比其他细胞更依赖 ZAK 介导的调节，Green 说。