科学家利用计算模型来指导困难的化学合成

麻省理工学院和密歇根大学的研究人员发现了一种驱动化学反应的新方法，可以生成多种具有所需药物特性的化合物。

这些化合物被称为氮杂环丁烷，其特征是含有氮的四元环。氮杂环丁烷传统上比五元含氮环更难合成，而五元含氮环存在于许多 FDA 批准的药物中。

研究人员用来生成氮杂环丁烷的反应是由光催化剂驱动的，光催化剂会将分子从基能状态激发出来。利用他们开发的计算模型，研究人员能够预测哪些化合物可以利用这种催化反应相互反应形成氮杂环丁烷。

麻省理工学院化学与化学工程副教授 Heather Kulik 表示：“展望未来，人们不再需要采用反复试验的过程，而是可以预先筛选化合物，提前知道哪些底物可行、哪些不可行。”

Kulik 和密歇根大学化学教授 Corinna Schindler 是这项研究的资深作者，该研究成果发表在今天的《科学》杂志上。最近刚从密歇根大学毕业的 Emily Wearing 是这篇论文的主要作者。其他作者包括密歇根大学博士后 Yu-Cheng Yeh、麻省理工学院研究生 Gianmarco Terrones、密歇根大学研究生 Seren Parikh 和麻省理工学院博士后 Ilia Kevlishvili。

光驱动合成

许多天然存在的分子，包括维生素、核酸、酶和激素，都含有五元含氮环，也称为氮杂环。这些环也存在于超过一半的 FDA 批准的小分子药物中，包括许多抗生素和抗癌药物。

四元氮杂环在自然界中很少见，也具有作为药物化合物的潜力。然而，只有极少数现有药物(包括青霉素)含有四元杂环，部分原因是这些四元环比五元杂环更难合成。

近年来，辛德勒实验室一直致力于利用光来合成氮杂环丁烷，以驱动将两种前体(烯烃和肟)结合在一起的反应。这些反应需要光催化剂，它吸收光并将能量传递给反应物，使它们能够相互反应。

“催化剂可以将能量转移到另一个分子，从而使分子进入激发态，使其更具反应性。这是人们开始使用的一种工具，可以使某些通常不会发生的反应发生，”库利克说。

Schindler 实验室发现，这种反应有时效果很好，有时却效果不佳，这取决于所用的反应物。他们请来了 Kulik(一位开发化学反应建模计算方法的专家)帮助他们弄清楚如何预测这些反应何时发生。

这两个实验室假设，某种烯烃和肟是否会在光催化反应中发生反应取决于一种称为前沿轨道能量匹配的特性。原子核周围的电子存在于轨道中，量子力学可用于预测这些轨道的形状和能量。对于化学反应，最重要的电子是那些位于最外层、能量最高的(“前沿”)轨道中的电子，这些电子可以与其他分子发生反应。

库利克和她的学生利用密度泛函理论，即利用薛定谔方程来预测电子可能在哪里以及它们有多少能量，来计算这些最外层电子的轨道能量。

这些能级也受到分子上其他原子组的影响，这些原子组可以改变最外层轨道中电子的性质。

一旦计算出这些能级，研究人员就可以识别出当光催化剂将它们提升到激发态时具有相似能级的反应物。当烯烃和肟的激发态非常接近时，需要较少的能量来将反应提升到过渡态——即反应有足够的能量继续形成产物的点。

准确预测

在计算了 16 种不同烯烃和 9 种肟的前线轨道能量后，研究人员利用计算模型预测了 18 种不同的烯烃-肟对是否会反应形成氮杂环丁烷。有了这些计算，这些预测可以在几秒钟内做出。

研究人员还模拟了影响反应总产量的因素：衡量肟中碳原子参与化学反应的可用性。

该模型的预测表明，这 18 个反应中有一些不会发生或产量不够高。然而，研究还表明，相当一部分反应被正确预测为有效。

“根据我们的模型，氮杂环丁烷合成的底物范围比人们以前想象的要广泛得多。人们真的没想到所有这些都是可以获得的，”库利克说。

在他们计算研究的 27 种组合中，研究人员通过实验测试了 18 种反应，发现大多数预测都是准确的。他们合成的化合物包括两种目前已获 FDA 批准的药物化合物的衍生物：抗抑郁药阿莫沙平和用于治疗关节炎的止痛药吲哚美辛。

Kulik 表示，这种计算方法可以帮助制药公司预测哪些分子会相互反应形成可能有用的化合物，避免花费大量资金开发可能无效的合成方法。她和 Schindler 正在继续合作研究其他类型的新型合成方法，包括形成具有三元环的化合物。

“利用光催化剂激发底物是一个非常活跃和热门的开发领域，因为人们已经用尽了在基态或自由基化学中所能做的事情，”库利克说。“我认为这种方法将有更多应用，可以制造通常被认为非常具有挑战性的分子。”