发现自身免疫性疾病中炎症的驱动途径

加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院的科学家及其合作者报告称，他们发现了导致氧化线粒体DNA(mtDNA)生成的生化途径。他们的发现揭示了线粒体损伤如何引发随后的复杂且破坏性的炎症反应。

研究人员写道：“逃离应激线粒体的mtDNA通过cGAS-STING通路激活引发炎症，当氧化(Ox-mtDNA)时，它会结合胞质NLRP3，从而触发炎症小体激活。”“然而，目前尚不清楚Ox-mtDNA如何以及以何种形式离开非凋亡巨噬细胞中受应激的线粒体。我们发现多种NLRP3炎症小体激活剂可快速刺激单向转运蛋白介导的钙摄取，从而打开线粒体通透性转换孔(mPTP)并引发VDAC寡聚化。”

他们的研究结果发表在《免疫》杂志上，题为“氧化DNA片段通过mPTP和VDAC依赖性通道退出线粒体，激活NLRP3炎性体和干扰素信号传导”。

在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，循环氧化mtDNA的量与疾病的严重程度、发作以及患者对治疗的反应程度相关。

资深研究作者、杰出药理学教授MichaelKarin博士表示：“除了绘制了一条负责产生氧化mtDNA引发炎症片段的新途径之外，这项工作还为开发新的抗炎药物打开了大门。”加州大学圣地亚哥分校医学院的病理学和病理学。

该研究的第一作者、Karin实验室的博士后学者HongxuXian博士说：“然而，这种氧化的mtDNA很大，在它能够潜入线粒体孔之前，需要将其切成更小的片段。”“这项工作是由一种名为FEN1的酶完成的。”

一旦被FEN1切割，氧化的mtDNA片段就会进入胞质溶胶，在那里它们可以与两种不同的传感器结合：NLRP3和cGAS。NLRP3是一种称为炎症小体的多蛋白复合物的一部分，可激活炎症反应。cGAS是一种产生小分子的酶，小分子充当化学信使，促进其他细胞因子(刺激、招募和增殖免疫细胞的蛋白质)的产生。

NLRP3和cGAS共同刺激炎症，而炎症在自身免疫性疾病中通常会肆虐，促使免疫系统攻击并破坏健康的细胞和组织。

Xian表示，新发现强调了FEN1在助长“自身炎症之火”方面的关键作用。重要的是，Xian及其同事证明FEN1抑制剂可阻断NLRP3和cGAS信号传导，从而阻止炎症过程的发生。

研究人员解释说，这些发现不仅重要，因为它们可以帮助解释常见风湿病的起源，而且还可以导致狼疮和关节炎新生物标志物和治疗方法的开发。