来自弗莱堡MPI免疫生物学和表观遗传学的研究人员报告说，吞噬溶酶体和线粒体之间的细胞器间通讯已被证明可以限制巨噬细胞内沙门氏菌等细菌的生长。沙门氏菌和其他微生物长期以来一直在开发方法来保护自己不被巨噬细胞消化，从而引起严重的伤寒和炎症。

溶酶体和线粒体共同控制巨噬细胞中沙门氏菌的生长

这项新研究“TFEB诱导线粒体衣康酸合成以抑制巨噬细胞中的细菌生长”，发表在《自然代谢》杂志上。

“吞噬细胞中细菌的成功消除发生在吞噬溶酶体系统中，但也取决于线粒体途径。然而，这两个细胞器系统如何沟通在很大程度上尚不清楚。在这里，我们确定了溶酶体生物发生因子转录因子EB(TFEB)作为巨噬细胞中吞噬-溶酶体-线粒体串扰的调节剂，”研究人员写道。

“通过结合细胞成像和代谢分析，我们发现TFEB激活响应细菌刺激，促进乌头酸脱羧酶(Acod1、Irg1)的转录及其产物衣康酸(一种具有抗菌活性的线粒体代谢物)的合成。TFEB-Irg1-衣康酸信号轴的激活会降低液泡内病原体肠沙门氏菌鼠伤寒血清型的存活率。

“TFEB驱动的衣康酸随后通过Irg1-Rab32-BLOC3系统转移到含有沙门氏菌的液泡中，从而使病原体暴露于升高的衣康酸水平。通过激活衣康酸的产生，TFEB选择性地限制沙门氏菌的增殖，沙门氏菌是一种通常逃避巨噬细胞控制的细菌亚群，这与TFEB在自噬介导的病原体降解中的作用形成鲜明对比。

“我们的数据共同定义了吞噬溶酶体和线粒体之间由TFEB驱动的代谢途径，该途径在体外和体内抑制巨噬细胞中鼠伤寒沙门氏菌的负担。”

巨噬细胞有一个重要的消化细胞器，即吞噬溶酶体，被吞噬的微生物通常会被降解成碎片并失活。“TFEB分子对于吞噬溶酶体系统的调节非常重要。最近的证据还表明TFEB支持对细菌的防御，”马克斯·普朗克小组负责人AngelikaRambold博士说。

Rambold和她的团队想要了解TFEB到底如何在巨噬细胞中发挥抗菌作用。他们证实了早期的研究结果，即多种微生物、细菌和炎症刺激物会激活TFEB，从而激活吞噬溶酶体系统。

“病原体信号触发TFEB是有道理的，因为巨噬细胞在吞下一顿细菌后很快需要一个更活跃的消化系统。但有趣的是，实验还揭示了TFEB激活对另一种细胞内细胞器系统——线粒体的额外强烈影响。这对我们来说完全出乎意料且新颖，”Rambod解释道。

指示线粒体增加抗菌活性

通过使用一系列研究工具，包括代谢组学、分子生物学和成像技术，马克斯·普朗克小组确定了控制溶酶体和线粒体之间意外串扰的途径。

Rambold继续说道：“巨噬细胞利用广泛的细胞器间通讯：溶酶体激活TFEB，TFEB穿梭到细胞核中，控制IRG1蛋白质的转录。”“这种蛋白质被输入线粒体，在那里它充当产生抗菌代谢物衣康酸的主要酶。我们推测激活该途径可用于针对某些细菌种类，例如沙门氏菌。”

“沙门氏菌可以逃避吞噬溶酶体系统的降解。它们设法在巨噬细胞内生长，从而导致这些细菌传播到受感染体内的多个器官。”维尔茨堡大学的合作科学家AlexanderWestermann博士补充道。

当研究人员激活小鼠受感染巨噬细胞中的TFEB时，TFEB-Irg1-衣康酸途径抑制了细胞内沙门氏菌的生长。这些数据表明，溶酶体与线粒体的相互作用代表了一种抗菌防御机制，可保护巨噬细胞不被用作细菌生长利基。

鉴于多重耐药细菌的不断出现，根据各个专家组的预测，到2050年，预计每年将有超过1000万人死亡，因此确定控制逃避免疫机制的细菌感染的新策略变得非常重要。

利用TFEB-Irg1-衣康酸途径或衣康酸本身来治疗衣康酸敏感细菌引起的感染可能是一条有前途的途径。然而，弗莱堡和维尔茨堡的科学家表示，还需要做更多的工作来评估这些新的干预点是否可以成功应用于人类。