胚胎揭示了复杂的遗传机制

来自EPFL和日内瓦大学(UNIGE)的研究人员对调节小鼠胚胎早期发育的机制有了新的认识。该团队没有使用动物模型，而是对在实验室中用干细胞培育出的假胚胎进行了研究。

悬案不仅仅是犯罪学的专利。在科学领域，也有未解之谜被锁在抽屉里等待新的证据。正如DNA指纹技术的出现帮助破获了旧的刑事案件一样，新的细胞模型也为科学家们提供了重新审视仅靠动物模型无法回答的研究问题的工具。

DenisDuboule教授是EPFL发育基因组学实验室的负责人，也是巴黎TheCollègeFrance的教授，他对这个主题略知一二。30多年来，他一直在研究小鼠基因组，以寻求了解调节哺乳动物发育的基本机制。他对“伪胚胎”(也称为胚状体)带来的机会感到无比兴奋。

由于这些从干细胞体外培养的细胞模型的结构和发育方式与胚胎相似，因此它们对加深我们对胚胎发生或胚胎发育过程的理解具有巨大的希望。6月15日，Duboule实验室的一个团队在NatureGenetics上发表了一篇论文。它介绍了Duboule职业生涯中第一项未使用动物模型的研究结果。

调节胚胎发育的内部时钟

早期的哺乳动物胚胎沿着前后轴发育：头部首先发育，然后是身体的其他部分“分阶段”，沿着轴向尾部移动。在人类中，每五个小时就会出现一个新阶段;在老鼠身上，这个时间缩短到90分钟。Duboule实验室的研究人员长期以来一直试图了解Hox架构师基因——这些基因在每个阶段(例如颈椎或小鼠的新生尾巴)中赋予身份——是如何通过内部时钟根据精确的时间表被激活的。

“我们一直想知道将这种计时系统强加于DNA线性链的机制是如何自然进化的，”Duboule说。“它的工作原理就像一个晶体管，在小鼠体内每90分钟发出一个信号。我们花了25年的时间试图使用动物模型来理解这种现象。”

问题是这种机制在胚胎植入子宫壁后开始起作用，这使得研究人员特别难以观察。“在这个阶段，胚胎非常小，我们还不能在子宫中找到它，”Duboule补充道。“我们从来没有真正找到可以观察正在发生的事情的统一材料。”

十年前，随着胚状体的出现，这一切都发生了变化——胚状体是一种缺乏发育成完全生长的活生物体所必需的特征的细胞结构。Duboule实验室的研究员、上周发表的论文的主要作者HocineRekaik提取了胚状体并丰富了它们，以获得制造这些“阶段”的结构部分。结果是一个简化但高度逼真的细胞模型。

Duboule解释说，“在DNA片段上，CTCF蛋白充当一种阻断剂，延迟位于其后方的Hox基因的表达。触发激活信号的压力来自cohesin，一种蛋白质复合物。Hocine开发了动画，我们在其中可以看到这个过程发生在染色质(含有DNA的结构)中——对于真正的胚胎来说这在很大程度上是不可能的，因为随着时间的推移系统变得越来越复杂和无序。但是这些胚状体中的细胞高度集中在后部，使一切都更加统一。这意味着我们可以在机制发挥作用时观察它。”

有前途的新方法

Duboule对他的团队开发的新模型特别满意——不仅因为它对未来研究有希望，而且因为它相对快速且易于使用，而且因为它比同等动物模型便宜。他也为找到了真正的老鼠替代品而松了一口气。

“我们在我的实验室里使用了很多动物，所以我很高兴看到替代模型的出现，因为我的职业生涯即将结束，”他说。“我不认为我们还处于可以在纯研究中完全放弃动物的阶段，但有前途的新方法正在某些领域脱颖而出。我们正在进入一个新时代，我们可以在体外生产生物模型非常逼真，在某些情况下，我们不一定要使用动物。我认为，从中期来看，我们会看到很多没有动物模型的纯研究。”

在EPFL，研究小组越来越多地采用所谓的替代方法，例如类器官——从模仿某些人体器官结构和功能的干细胞中生长出来的多细胞微组织。这些方法正在彻底改变基础研究，其目的是建立关于特定机制如何运作的精确图景。但它们在药物开发研究中用处不大，科学家们旨在了解分子如何影响给定系统。在这种情况下，动物模型仍然可以发挥不可或缺的作用。