发现一种可能促进我们细胞健康衰老的新机制

我们细胞中的所有生物过程都受到持续监控，以防止有缺陷的蛋白质积累。在最坏的情况下，这种蛋白质团块会引发疾病。新蛋白质的合成特别容易出错。然后我们的细胞必须去除错误的蛋白质。直到现在，还不清楚这个过程究竟是如何运作的。

由MPIB的F.-UlrichHartl领导的研究人员现在发现了一种新机制，可以启动有缺陷蛋白质的靶向降解。蛋白质GCN1在这个过程中至关重要。该成果已发表在《细胞》杂志上。

核糖体是产生我们细胞中所有蛋白质的分子机器。生物体的遗传密码被转录成所谓的信使RNA，简称mRNA。核糖体阅读这些蓝图，将它们转化为多种蛋白质。他们小心地将氨基酸拼接在一起，直到形成一条长链，然后将其折叠成功能性蛋白质。

然而，在这个过程中可能会出现错误，因为生活中没有什么是可以免于错误的。例如，核糖体可能会越过蓝图中的停止信号并组装比所需更多的氨基酸。这种错误的蛋白质可能没有功能，甚至更糟，这些有缺陷的蛋白质会积累形成蛋白质团块，这是各种神经退行性疾病的标志，例如阿尔茨海默氏症或帕金森氏病。

先前的研究发现，细胞具有识别这些有缺陷的蛋白质并消除它们的非凡能力。然而，确切的机制仍然未知。为了破译潜在的清除途径，研究人员使用了蠕虫模型生物秀丽隐杆线虫以及人类细胞。

消防员蛋白质需要降解

在仔细检查有缺陷的蛋白质是如何被消除后，科学家们出人意料地发现mRNA本身也被降解了。他们怀疑有问题的mRNA在翻译过程中已经被核糖体识别。在这种情况下，研究人员发现了一种已知在mRNA降解中发挥作用的复合物。此外，他们还发现GCN1蛋白在启动这一过程中起着重要作用。

就像路上的许多汽车一样，几个核糖体同时穿过一个mRNA，将蓝图转化为蛋白质。有时，核糖体就像两辆相互跟随的汽车，如果第一辆车意外刹车，例如，因为一只猫跳上马路，核糖体就会发生碰撞。然后，GCN1蛋白就像一名消防员，在事故现场作为第一响应者。它稳定并保护事故现场，然后呼叫拖车服务和道路清洁服务，这些服务将碰撞的车辆移走，并在必要时更新路面。

我们细胞中被消防员蛋白调用的复合物会分解有问题的mRNA。但是，这种蛋白质究竟是如何识别出事故已经发生并且需要拖车服务和道路清洁的呢?

消防员蛋白质的分析

使用称为选择性核糖体分析(SeRP)的技术获得了重要的见解，这使得确定核糖体在mRNA上的确切位置成为可能。研究人员寻找与消防员蛋白质结合的所有核糖体所在的位置，无论他们是仍在驾驶还是已经卷入碰撞。他们发现，当核糖体产生的氨基酸链太长并且在此过程中超出了其实际停止信号时，消防员蛋白就会进行干预。由于在这种情况下两个核糖体之间的碰撞次数增加，因此消防员蛋白需要进行事故清理。

此外，科学家们发现GCN1蛋白不仅参与监测超限停止信号。特别是，GCN1在翻译膜蛋白和编码mRNA的胶原蛋白的核糖体上富集。更深入的分析表明，使这三类消防员成为目标的一个共同特征是所谓的非最佳密码子，即基因组中的核苷酸序列，其功能类似于道路限速。此外，他们发现消防员蛋白GCN1对核糖体事故的稳定作用也将分子伴侣召唤到事故现场。伴侣蛋白是一类帮助其他蛋白质正确折叠的蛋白质。

消防员蛋白支持我们细胞的健康老化

衰老是多种疾病的危险因素。随着年龄的增长，有缺陷的蛋白质变得更加普遍，并对生物体的健康构成威胁。结果表明，消防员蛋白的故障会缩短模式生物秀丽隐杆线虫的预期寿命。事实上，这样的故障导致更多的蛋白质在年长的蠕虫中积累并聚集在一起，这可能会促进神经退行性疾病。

在对人类细胞系的实验中，研究人员能够证明蛋白质平衡管理的障碍也发生在这里。根据这项研究的结果，科学家们希望在未来找到减少与年龄相关的缺陷蛋白质积累的方法，以预防阿尔茨海默氏症或帕金森氏症等神经退行性疾病。