细菌毒素的发现可能会导致新的抗生素

竞争和对抗与我们一样，是微生物生命的一部分。分泌系统的进化使一些细菌能够用毒素轰炸它们的邻居，在细菌的生存斗争中具有明显的优势。

麦克马斯特大学、哈佛公共卫生学院、伦敦帝国理工学院和马尼托巴大学的科学家们发现了一种新的细菌拮抗机制，包括以前未描述的一类称为ART(ADP-核糖基转移酶)的酶的功能，它可以修饰RNA和是最早发现的细菌毒力因子之一。

重要的是，该研究已经确定了一种新型杀菌毒素，这种毒素可能会导致新型抗生素的开发，从而有助于对抗病原体对现有抗菌药物日益增长的耐药性。研究人员在《分子细胞》杂志上报告了他们的发现(“一种ADP-核糖基转移酶毒素通过修饰结构化非编码RNA杀死细菌细胞”)。

该研究由麦克马斯特大学迈克尔·G·德格鲁特传染病研究所生物化学和生物医学科学系副教授约翰·惠特尼博士领导，研究表明铜绿假单胞菌——一种导致医院获得性感染的细菌病原体，例如如肺炎-分泌一种毒素，该毒素已经进化为通过一种称为ADP-核糖基化的生化过程修饰RNA来杀死其他种类的细菌。毒素RhsP2靶向必需的RNA，包括转移RNA(tRNA)和RNA酶(核酶)、核糖核酸酶P，通过抑制蛋白质合成导致细胞死亡。

“像人类一样，细菌需要功能正常的RNA才能生存，”Whitney说。“这项研究意义重大，因为它表明毒素靶向其他细菌的必需RNA分子，有效地使它们失去功能。”

惠特尼的团队对微生物之间的相互作用很感兴趣。目前的研究源于该团队对接触依赖系统的调查，革兰氏阴性细菌利用该系统将抗菌蛋白(毒素)转运到其他细菌细胞中以杀死它们。对于惠特尼来说，这一发现的关键方面不是杀死细菌的毒素，而是它如何实现这一壮举。

“铜绿假单胞菌能够在许多不同的环境中定居，包括人体。这种能力在很大程度上归功于它采用的各种机制来战胜和杀死竞争性细菌物种并建立自己的生态位，”惠特尼说。“在这些机制中，有一种是六型分泌系统(T6SS)，这是一种嵌入膜的‘武器’，它以接触依赖的方式将蛋白质毒素输送到附近的细胞中。我们试图确定铜绿假单胞菌的毒素库，并在这样做的过程中发现它释放出大量毒素，对竞争性细菌造成严重破坏。这些毒素中最有效的是RhsP2，它通过破坏细菌的基本RNA分子来杀死细菌。”

“这是对细胞的全面攻击，因为许多重要途径都依赖于功能性RNA，”麦克马斯特生物化学和生物医学科学系的研究生、该研究的第一作者NathanBullen说。“这种毒素进入其目标，劫持生命所需的必需分子，然后利用该分子破坏正常过程。”

在测试了其他常见的毒素分子靶标(例如蛋白质和DNA)后，Bullen使用全局测序和常规免疫印迹方法，将RNA作为毒素的靶标。早期研究表明，ART毒素通常通过修饰必需蛋白质发挥作用，从而导致细胞过程和发病机制失活。ART毒素还可以使抗生素和DNA修复机制失活。

作为研究的一部分，研究人员分析了RhsP2的晶体结构，揭示了它与白喉毒素等蛋白质靶向ART的相似性。然而，RhsP2修饰双链RNA的关键(2')羟基，使其能够混杂地修饰一系列RNA靶标，例如tRNA和核酶库，最终破坏翻译和tRNA加工，并导致细胞死亡.

“我们越来越多地了解非编码RNA在细菌生理学的几乎所有方面所起的作用，”Whitney说。“在这项工作中，我们报告了一种细菌毒素，它专门针对许多这些RNA，明确指出这些基本分子可以用作抗菌疗法的靶点。”