使用基于CRISPR的筛选，研究人员确定了LDLR的关键调节剂，它可以降低胆固醇浓度并降低心脏病发作的风险。调节器CSDE1协调LDLRmRNA的衰变，并在小鼠中敲低Csde1以防止胆固醇积聚。因此，CSDE1可能是降低人类胆固醇的治疗靶点。

确定了新的心脏病治疗目标

心脏病是美国的主要死因，而高血胆固醇是主要的危险因素。LDLR(低密度脂蛋白受体)从血液中去除胆固醇。他汀类药物等药物可增强LDLR的活性，并可降低心脏病发作和动脉粥样硬化的风险，因此科学家们正在寻找能够产生更强抗胆固醇作用的药物。

研究人员写道：“将低密度脂蛋白降低到超过他汀类药物所能达到的水平，可以改善临床结果而不会产生不良影响。”“尽管LDL浓度可能会过低的理论浓度，但尚未在大型随机试验中发现。是否可以利用其他LDLR调节机制来进一步治疗心脏病仍然未知。”

为了发现心脏病的潜在治疗靶点并加深我们对LDLR生物学的理解，Chorba的团队使用全基因组CRISPR干扰(CRISPRi)筛选参与LDLR调节的因素。

“[W]e确定了LDLR的40个特定监管机构，这些监管机构以前没有通过观察性人类遗传研究确定，”他们写道。“其中，我们证明，在HepG2细胞中，CSDE1对LDLR的调节至少与他汀类药物[HMGCR抑制剂]和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9(PCSK9)抑制剂一样强烈。”

CSDE1协调LDLR基因mRNA的衰变，这有助于在肝脏中产生LDLR。从理论上讲，靶向CSDE1以增强LDLRmRNA的产生将降低胆固醇积累并有助于预防心脏病。

研究人员发现，敲低小鼠的Csde1基因可上调肝脏LdlrmRNA的表达并抑制胆固醇的积累。他们在老鼠身上没有观察到副作用的迹象。

“在组织培养和小鼠模型中，CSDE1敲低引起的LDLR上调幅度反映或超过HMGCR和PCSK9，这表明在临床上针对CSDE1介导的LDLRmRNA衰变的高保真方法可能具有类似的效果，”研究人员写道。“此外，我们的机制数据表明，靶向CSDE1至少可以与他汀类药物的使用相辅相成。”

进一步研究CSDE1机制的特征，包括其在调节其他转录本中的潜在作用，将很重要。