南加州大学凯克医学院领导的研究小组已经证明，生物钟蛋白有助于协调一天中身体功能的变化，在当前的标准治疗后，可能在胶质母细胞瘤的生长和增殖中发挥关键作用。这一发现导致了一种称为SHP656的小分子药物的鉴定，它可以靶向时钟蛋白，并可能证明对治疗胶质母细胞瘤有效。该团队报告的研究表明，该药物的活性异构体命名为SHP1703，可抑制培养物中患者来源的胶质母细胞瘤干细胞(GSC)的生长。

药物靶点胶质母细胞瘤干细胞与生物钟蛋白之间的联系

“这是一种强大的分子，就其对抗胶质母细胞瘤的潜力而言，对我们来说非常令人兴奋，”南加州大学凯克医学院神经病学，生物医学工程和生物科学教务长SteveKay博士和南加州大学迈克尔逊融合生物科学中心主任说。“我们现在开始沿着临床药物开发的道路前进-将其从科学故事转变为转化故事。Kay也是南加州大学诺里斯综合癌症中心的Rosalie和HaroldRaeBrown癌症药物开发中心的联合负责人，他是该团队在PNAS上发表的研究的资深作者，该研究题为“具有抗胶质母细胞瘤功效的生物钟调节剂的CRY2亚型选择性”。

作为成人中最常见的脑癌形式，胶质母细胞瘤是一种侵袭性疾病。患者一旦确诊，平均只能存活15个月。尽管对胶质母细胞瘤的病因和治疗方法进行了二十多年的研究，但预后几乎没有改善。

胶质母细胞瘤的最初症状可能包括视力模糊、头痛和恶心，甚至癫痫发作和性格改变。患者通常接受脑部扫描，以识别肿瘤，然后接受手术，放疗和化疗的组合。虽然大多数肿瘤在初始治疗后大幅缩小，但很少有患者经历持续缓解。“在绝大多数患者中，癌症会复发。当它返回时，它对化疗和放疗有抵抗力，“凯说。

研究人员认为，癌症复发是因为手术、化疗和放疗后留下了少量癌症干细胞。这些干细胞可以非常迅速地繁殖和扩散。Kay团队的研究有助于解释原因。他和匹兹堡大学的医学博士JeremyN.Rich发现，癌症干细胞劫持了人体的生物钟机制，使它们能够更快地传播并抵抗化疗和放射治疗的影响。生物钟包含许多作者所描述的“......一个细胞自主的分子相互作用网络，能够对日常生理节律进行内源性调节，同时允许来自环境线索的输入。哺乳动物隐花色素亚型CRY1和CRY2是核心生物钟调节器，研究小组继续说道。“CRY是生物钟的核心组成部分，CRY调节已被证明可以调节动物疾病模型中的代谢稳态。

生物钟的功能障碍也与癌症和代谢疾病有关，“研究人员继续说道。生物钟的正常运作对生理稳态很重要，其功能障碍与多种疾病有关。“例如，已知CRY1和CRY2基因的突变会诱发人类睡眠阶段障碍，小鼠中Cry1和Cry2的遗传损失导致葡萄糖耐受不良，而肝脏中的Cry1过表达通过抑制胰高血糖素反应来降低血糖水平。

在发现癌症干细胞可能劫持生物钟机制后，Kay及其同事随后创建并测试了数千种能够与癌症干细胞内的流氓生物钟蛋白结合并可能中和的分子。为此，Kay组建了一个合作小组，将胶质母细胞瘤，生物钟生物学和生物化学方面具有专业知识的学者与Kay共同创立的生物技术初创公司SynchronicityPharma联合起来。

在他们新报道的研究中，合作者使用了几种先进技术，包括人工智能，以确定哪种分子最适合对抗胶质母细胞瘤。该团队的AI算法模拟了每个新分子如何与时钟蛋白结合，寻找完美的“锁和钥匙”契合。

他们新报道的工作强调了一种特别有前途的分子，称为SHP656，它是分子KL001的口服衍生物，KL001是第一种发现靶向CRY蛋白的合成小分子化合物。“KL1是第一个确定的小分子CRY调节剂，可以激活CRY2和CRY<>，”该团队解释说。

下一步是测试SHP656对实际癌细胞的有效性。利用从患者身上收集的胶质母细胞瘤干细胞，研究人员表明，该药物减少了癌症干细胞的生长，但没有损害人体的正常干细胞。"...我们已经确定SHP656选择性地与CRY2结合。数据显示，CRY2可以调节GSC的生长和存活，并证明了CRY2选择性激活在治疗胶质母细胞瘤中的潜力，“作者报告说。“我们的数据强调了确定化合物的亚型选择性以及活性异构体的重要性，以促进了解CRY亚型在疾病中的个体作用，并提高化合物的效力和功效。

“我们看到这种分子对健康脑细胞和肿瘤细胞的作用不同，”Kay说。“这是我们对如何开发靶向时钟蛋白的药物的理解的真正飞跃。作者进一步指出，“对SHP1703的体内特性和功效的进一步研究将为使用CRY靶向化合物作为胶质母细胞瘤治疗的治疗范例提供理由。

SynchronicityPharma现已开始这类新分子的I期临床试验。到目前为止，这种分子在健康志愿者中似乎是安全的。希望在两到三年内开始胶质母细胞瘤患者的II期试验。

除了治疗胶质母细胞瘤的潜力外，SHP656和其他靶向时钟蛋白的分子有望治疗其他类型的癌症。Kay和他的同事也在研究它们在结直肠癌，肝癌和急性髓性白血病中的效用。“这项研究表明，当你汇集正确的合作方式时，学术研究人员可以成为发现抗癌药物的领导者，”他说。

作者得出结论：“我们的结果表明CRY2在胶质母细胞瘤抗肿瘤发生中的直接作用，并为选择性调节CRY亚型在胶质母细胞瘤和其他生物钟相关疾病的治疗中提供了基本原理......利用CRY1选择性化合物的未来实验可以帮助阐明CRY亚型在胶质母细胞瘤和其他类型的癌症以及生物钟相关疾病中的重叠和不同作用。