匹兹堡大学的新研究指出了一种降低广泛使用抗精神病药物导致糖尿病风险的潜在方法。这项研究包括小鼠实验，为同时使用阻断大脑多巴胺(DA)D2样受体的抗精神病药物和阻止抗精神病药物阻断胰腺中相同受体的药物提供了早期证据。为了进行测试，该团队开发了一种分子，溴隐亭甲碘(BrMeI)，其结构类似于溴隐亭(FDA批准的2型糖尿病治疗药物)，但不易穿过血脑屏障。

胰腺特异性多巴胺激动剂可降低抗精神病药物引起的糖尿病风险

研究人员表示，他们的策略可以限制抗精神病药物的代谢副作用，包括血糖控制受损或血糖紊乱。“抗精神病药物并不会停止颈部以下的作用，”资深作者、医学博士、哲学博士、匹兹堡大学医学院精神病学和细胞生物学副教授ZacharyFreyberg说道。“维持葡萄糖代谢需要大脑与身体其他部位保持持续沟通，反之亦然。下一代抗精神病药物可以作为控制血糖紊乱和糖尿病的新策略进行修改。”

该团队报告了其在《糖尿病》杂志上的研究成果。在题为《开发用于解剖中枢与外周多巴胺D2样受体信号传导在血糖紊乱中作用的新工具》的论文中，研究人员总结道：“我们的研究结果表明外周和中枢神经系统D2样受体协调的串联信号传导对于血糖控制具有重要意义，为研究代谢和潜在治疗血糖紊乱提供了一种新方法。”

大多数处方抗精神病药物通过阻断对神经递质多巴胺有反应的大脑受体起作用，多巴胺是大脑奖励系统和大脑控制运动的基石分子。然而，对抗精神病药物有反应的多巴胺受体D2亚型并非只存在于大脑中。该团队写道：“在中枢神经系统(CNS)之外发现D2样受体扩大了DA作为代谢调节剂的作用范围。”

Freyberg早期的研究表明，抗精神病药物也会阻断胰腺中的D2受体。这一发现强调，胰腺多巴胺通过与胰腺细胞表面的D2受体相互作用，在控制血糖方面发挥着关键作用，而胰腺细胞控制着胰岛素和胰高血糖素的产生和分泌。当增加和减少血糖的激素之间脆弱的平衡被抗精神病药物破坏时，血糖紊乱和糖尿病就可能随之而来。但是，正如作者所指出的，“很难理清中枢神经系统和外周D2样受体信号传导各自的代谢贡献。”

最新报道的研究表明，可以利用外周多巴胺信号来治疗疾病。在他们与美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所(NIHNIDA)的研究人员合作进行的研究中，该团队发明了一种化合物溴隐亭甲碘，它可以限制抗精神病药物阻断胰腺等器官中的D2受体，但不会阻断大脑中的D2受体。该团队继续说道：“在这里，我们描述了第一代旨在选择性靶向外周D2样受体的新型药理学工具。”“我们的目标是使用外周受限药物来检查外周D2样受体信号在血糖紊乱及其治疗中的代谢相关性，而不会影响中枢神经系统的作用。”

BrMeI在结构上与FDA批准的2型糖尿病药物溴隐亭相似，但经过修改，如果全身使用，它不太可能穿过血脑屏障，因此其活性仅限于周围区域。

该团队早期对小鼠的研究表明，多巴胺对葡萄糖代谢的影响需要大脑和包括胰腺在内的外周器官之间的沟通。实验表明，与全身给药的溴隐亭可以改善胰岛素抵抗小鼠的血糖水平不同，外周限制的BrMeI或直接输送到大脑的溴隐亭未能显示出改善。研究人员报告说：“全身给药溴隐亭，不受限制地进入中枢神经系统和外周靶点，显著改善了肥胖、血糖紊乱小鼠体内的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。”“相反，当溴隐亭通过脑室内给药被限制在中枢神经系统或通过BrMeI延迟进入中枢神经系统时，代谢改善会减弱。”

因此，诸如BrMeI之类的药物可以阻止抗精神病药物作用于外周靶点，因此可能有助于预防甚至逆转血糖紊乱。研究小组表示：“我们的结果表明，通过中枢神经系统和外周D2样受体的协调信号传导是溴隐亭代谢作用所必需的，这强调了外周和中枢神经系统多巴胺能代谢调节的重要性。”“此外，外周受限多巴胺能激动剂的设计为更有效地治疗血糖紊乱的新类药物打开了大门。”

Freyberg和Pitt的合作者正处于安全性临床试验的早期阶段，以确保抗精神病药物与已获FDA批准的溴隐亭同时使用时能够保持治疗效果。希望未来可以开展更大规模的试验，以测试BrMeI和类似分子在限制血糖紊乱方面的功效。

Freyberg表示：“大脑和身体都需要维持稳定的血糖控制，这一事实为理解神经精神病学提供了一个新的维度，并开始将关于不同器官系统的不同知识整合成一个连贯的整体。”研究人员进一步表示：“最终，开发出旨在选择性靶向外周的第一代药物，为剖析中枢与外周DA信号传导机制提供了蓝图，并为治疗血糖异常的新策略铺平了道路。”

弗赖伯格继续说道：“大多数精神科药物都是由全科医生而不是精神科医生开的，”他补充道。“我们希望我们的研究能够提高人们对大脑与身体其他部位之间的沟通在维持生理功能方面的重要性的认识，并提醒临床医生在提出处方建议时，他们还应该考虑到旨在作用于大脑靶点的药物，如精神科药物，也可能对大脑以外的区域产生重大影响。”