最近发表在《细胞生物学杂志》上的西北医学研究发现了在细胞分裂过程中导致基因组或染色体不稳定的新机制，这些发现可能会改善生物标志物的开发和癌症的靶向治疗。

研究确定了驱动基因组不稳定的新机制

为了使细胞成功增殖，染色体分离必须在DNA复制后发生。然而，这个过程也会导致基因组不稳定，当染色体在细胞分裂或有丝分裂过程中分布不当时，就会发生这种情况，从而导致细胞功能受损。

称为有丝分裂纺锤体的足球形结构在有丝分裂开始时组装，作为染色体分离事件的框架。当细胞正常增殖时，染色体会浓缩并附着在有丝分裂纺锤体微管的末端，微管是细胞骨架的关键组成部分，支持细胞分裂以及细胞迁移、细胞内运输和细胞结构。

“纺锤体微管的末端存在不稳定性，因为微管蛋白单体不断地被添加和移除，所以它不是一个静态结构，然后你需要染色体连接到那个动态结构上。这是一项非常具有挑战性的任务，最重要的是，这种情况在人体细胞中发生的机制尚不清楚，”该研究的资深作者、细胞与发育生物学助理教授DileepVarma博士说。

先前的工作已经确定蛋白质Ndc80是染色体附着在微管上所必需的，另外两种蛋白质——Cdt1和Ska1——分别帮助Ndc80结合或“偶联”到微管的末端。根据Varma的说法，这种“耦合”是至关重要的，因为否则染色体会持续从微管末端脱离，这可能导致有害的细胞突变或染色体增加或丢失带来的基因剂量问题。

“形成一个附件是不够的;它需要稳定地连接到这些微管的末端，如果染色体不连接到这个结构上，它们就不能正确地分离到两个子细胞中。那时候你就失去了Varma说，他也是西北大学RobertH.Lurie综合癌症中心的成员。

在当前的研究中，Varma的团队开发了一种新方法，该方法涉及将degron(一种氨基酸序列“标签”)附加到所需蛋白质的末端，然后使用CRISPR基因组编辑，将染色体上的所需基因替换为与degron相连的相同基因。

根据Varma的说法，这种方法使研究人员能够在有丝分裂过程中精确抑制Cdt1蛋白的功能，而不会干扰其DNA复制功能。

除了在染色体-微管偶联过程中发挥作用外，Cdt1还被证明对DNA复制很重要。

使用这种方法和其他新方法，研究人员发现，在染色体分离和有丝分裂期间，蛋白质Ska1引导Cdt1到微管末端与该结构结合，然后这两种蛋白质在着丝粒(连接染色体的蛋白质结构)处与Ndc80结合到微管——形成更大的复合体，构成中央染色体-微管偶联单元。

“这种由Ndc80、Cdt1和Ska1组成的三联复合体的形成使着丝粒能够牢固地耦合微管末端，这才是导致染色体持续耦合持续时间更长、距离更长且在有丝分裂细胞内没有分离的真正原因，”Varma说。

根据Varma的说法，他的团队的研究结果进一步深入了解了细胞分裂的复杂性，并可能有助于改进生物标志物和癌症靶向疗法的开发，例如小分子抑制剂。

“当你针对像Cdt1这样的蛋白质进行癌症治疗时，该蛋白质的某些独特方面可以帮助它成为更好的候选者，这基本上是较小结构域的可用性或存在，你可以开发药物来抑制这些结构域”瓦尔玛说。