Dana-Farber癌症研究所的新研究确定了116个基因是多发性骨髓瘤的关键分子弱点。这些基因中的大多数是发现这种疾病新疗法的潜在线​​索。该研究发表在《自然癌症》杂志上。

CRISPR研究确定了许多有前途的多发性骨髓瘤治疗靶点

多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血癌，它会影响浆细胞，即体内产生抗体的细胞。为了确定线索，研究小组研究了来自多发性骨髓瘤和大量非多发性骨髓瘤肿瘤类型的细胞系。他们使用CRISPR在每个细胞系中一个一个地禁用基因，他们确定了对多发性骨髓瘤细胞存活至关重要但对其他谱系的癌细胞不那么重要的基因。

虽然这些发现指出了骨髓瘤治疗的一系列潜在目标，但它们也提出了一种不同的一般靶向治疗方法——一种治疗针对那些独特的功能弱点，这些弱点将一种癌症与所有其他类型的癌症区分开来，无论这些漏洞是否是由基因突变引起的。

“找到这么多新的和未被充分认识的候选靶标是非常令人兴奋的，”领导这项研究的丹娜—法伯癌症研究所研究员、医学博士ConstantineMitsiades说。“我们正在积极努力确定多发性骨髓瘤的新治疗干预措施可以针对其中哪些。”

定义将一种癌症类型与其他癌症类型区分开来的功能弱点

近二十年来，寻找候选药物靶点的主要方法开始于寻找与某种癌症相关的突变或过表达基因，与其各自的正常细胞相比。这些技术导致了使许多患者受益的靶向癌症治疗。

然而，在这项研究中，研究人员试图确定将骨髓瘤与其他癌症区分开来的独特功能弱点——不需要突变或改变。

“这项研究强调了基因对骨髓瘤细胞的选择性至关重要，”Mitsiades说。“如果关闭一个基因会对多发性骨髓瘤细胞造成重大损害，但不会对所有或大多数其他细胞类型造成严重损害，那么我们就发现了一些重要的东西。”

该团队依靠多种分析工具来缩小这些对多发性骨髓瘤细胞优先必需的重要基因的列表。该列表包括生成控制哪些基因被激活或蛋白质如何在浆细胞中分泌的分子的基因，以及许多以前认为对骨髓瘤或大多数其他癌症的生物学不重要的其他基因。该团队还验证了这些基因中的绝大多数对于动物模型中的多发性骨髓瘤细胞是必不可少的。

这种发现新治疗靶点的方法是与麻省理工学院和哈佛大学博德研究所合作完成的，与之前的研究相比，它确定了一组几乎全新且独特的潜在多发性骨髓瘤细胞脆弱性。例如，在已识别的116个基因中，只有少数几个是在早期研究中发现的，这些研究正在寻找导致多发性骨髓瘤的突变或改变。

Mitsiades说：“这是对针对特定癌症的靶向治疗的思考转变，我们考虑的不是针对突变更频繁或表达水平更高的基因，而是考虑功能更重要的分子靶标。癌症类型。”

针对多发性骨髓瘤功能性弱点的过去和未来

本研究中确定的一些基因是已知的多发性骨髓瘤药物靶点。例如，多发性骨髓瘤药物沙利度胺(及其衍生药物)可降解由IKZF3和IKZF1基因制成的蛋白质，这是十年前由合著者、医学博士、博士、医学博士BenjaminL.Ebert发现的Dana-Farber的医学肿瘤学和诺贝尔奖获得者WilliamG.Kaelin,Jr.,MD，哈佛医学院和Dana-Farber的SidneyFarber医学教授。这两个基因出现在Mitsiades的名单上。

Mitsiades说：“令人欣慰的是，在我们的研究中，已知分子是多发性骨髓瘤的重要治疗靶点，而不是大多数其他癌症的重要治疗靶点。”“它有力地支持了我们确定的其他线索的价值。”

针对多发性骨髓瘤优先必需但对大多数其他癌症类型不重要的分子的治疗可能具有另一个优势。它们也不太可能伤害与这些其他癌症类型相对应的正常组织。反过来，这可能意味着发生严重副作用的可能性较低。此外，它们可能对许多多发性骨髓瘤患者有效，因为他们的肿瘤细胞不需要一定的突变就能对这种治疗产生反应。