伯明翰大学研究人员的研究表明，一种名为PEPITEM(跨内皮细胞迁移肽抑制剂)的天然肽可能成为治疗骨质疏松症和其他以骨质流失为特征的疾病的潜在疗法，与现有药物相比具有明显的优势。

骨增强肽有望成为治疗骨质疏松症和MSK疾病的良药

PEPITEM于2015年由伯明翰大学的研究人员首次发现。该团队的最新研究首次表明，PEPITEM可用作一种新颖的早期临床干预措施，以逆转与年龄相关的肌肉骨骼疾病的影响。他们报告的研究表明，PEPITEM可增强骨骼矿化、形成和强度，并逆转动物疾病模型中的骨质流失。

炎症和血管生物学副教授HelenMcGettrick博士表示：“虽然最常用的药物双膦酸盐通过阻断破骨细胞的作用起作用，但PEPITEM通过改变平衡以利于骨形成而起作用，而不会影响破骨细胞通过正常骨重塑吸收受损或薄弱骨组织区域的能力。”

McGettrick是该团队在CellReportsMedicine上发表论文的资深作者，也是该论文的通讯作者。在题为“骨修复的治疗途径：利用合成代谢骨肽PEPITEM促进骨骼生长和防止骨质流失”的论文中，研究人员总结道：“……PEPITEM为治疗骨质流失过多的疾病提供了一种替代治疗选择，它促进内源性合成代谢途径来诱导骨骼重塑并纠正骨转换不平衡。”

骨骼在人的一生中不断形成、重塑和重塑，每年有多达10%的人类骨骼通过两种细胞类型(形成骨骼的成骨细胞和分解骨骼的破骨细胞)之间的复杂相互作用进行替换。作者解释说：“骨骼是一种高度活跃的器官，在人的一生中不断经历成骨细胞诱导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收。骨骼重塑过程由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞之间的相互作用协调，它们协同作用以保持结构完整性、修复损伤并对活动和负荷的变化做出反应。”

这一紧密协调过程的紊乱是导致肌肉骨骼(MSK)疾病特征的原因，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎和癌症骨转移，这些疾病表现出过度的骨质破坏，或强直性脊柱炎，其特征是骨骼生长异常。

研究小组表示，骨质疏松症是全球最常见的骨骼疾病，影响美国超过5400万人，每年造成300万人骨折，损失达260亿美元。“目前尚无治愈骨损伤的方法。”最常用的骨质疏松症疗法(双膦酸盐)针对破骨细胞，以防止进一步的骨质流失。虽然有新的“合成代谢”药物可以促进新骨形成，但这些药物在临床使用上存在局限性，特立帕肽(甲状旁腺激素;PTH)的有效期仅为24个月，而罗莫索单抗(抗硬化蛋白抗体)与心血管事件有关。

研究人员指出，有充分理由开发新疗法来刺激与年龄相关的肌肉骨骼疾病(包括骨质疏松症)的骨骼修复。“……迫切需要开发一套新的治疗方法，以修复和再生MSK疾病患者的骨骼，恢复组织稳态和功能完整性。”该团队由伯明翰大学炎症和衰老研究所的McGettrick和AmyNaylor博士、JonathanLewis博士和KathrynFrost以及牛津大学纳菲尔德骨科、风湿病和肌肉骨骼科学系的JamesEdwards博士领导，他们着手研究PEPITEM对这些疾病状态的潜在治疗影响。

PEPITEM是一种天然肽，在体内产生并以低水平循环。通过对小鼠的研究，研究小组证明PEPITEM可调节骨骼重塑，增加体内的PEPITEM含量可刺激未处于患病或骨质疏松前状态的“年轻骨骼”的骨矿化。“PEPITEM疗法显著增加了成年小鼠胫骨和椎骨的骨体积(BV/TV)、小梁数量和厚度，表明PEPITEM促进了骨骼形成。”他们发现，这转化为骨骼强度和密度的增加，类似于目前标准治疗药物(双膦酸盐和PTH)所促进的效果。“……两周后PEPITEM对BV/TV的影响大小与使用双膦酸盐唑来膦酸治疗三周或使用PTH治疗长达四周后的效果相当。因此，这表明PEPITEM在诱导骨骼形成方面与目前的标准治疗一样有效，”他们指出。

对一种潜在新疗法的关键测试是它是否能够针对因年龄或炎症性疾病而受损的自然修复过程。通过他们的工作，研究人员表明，在卵巢切除的绝经期动物模型中，PEPITEM给药限制了骨质流失并提高了骨密度，而绝经是人类骨质疏松性骨质流失的常见诱因。他们写道：“至关重要的是，PEPITEM疗法阻止了卵巢切除术后的进一步骨质流失”，并且能够有效诱导从患有骨关节炎的老年捐赠者中分离的成骨细胞形成骨。”他们的研究还在炎症性骨病(关节炎)模型中显示出类似的发现，其中PEPITEM显着减少了骨损伤和侵蚀。“在骨侵蚀的炎症模型中也发现了类似的发现，与接受载体治疗的动物相比，PEPITEM治疗显着减少了关节炎小鼠的骨损伤。”

小鼠实验结果得到了使用人类骨组织的研究结果的支持，这些骨组织是从老年患者关节手术中获得的。这些研究表明，老年人的细胞对PEPITEM有反应，显著提高了成骨细胞的成熟度，以及它们产生和矿化骨组织的能力。

该团队的细胞和组织培养工作进一步表明，PEPITEM可直接作用于成骨细胞，促进骨骼形成，其方式是增加成骨细胞的活性而不是数量。进一步的实验确定NCAM-1受体是PEPITEM在成骨细胞上的特异性受体，并强烈暗示NCAM-1-β-catenin信号通路负责上调成骨细胞活性。他们写道：“PEPITEM通过NCAM-1信号直接作用于成骨细胞，促进其成熟和新骨形成，从而增强骨小梁的生长和强度。”这种受体和通路与之前在其他组织中描述的PEPITEM受体不同。

研究人员还研究了PEPITEM对破骨细胞和骨吸收的影响。小鼠研究表明，PEPITEM显著减少了破骨细胞的数量，从而减少了骨矿物质吸收。“对接受PEPITEM治疗的小鼠骨切片的分析显示，与治疗对照组相比，破骨细胞数量显著减少……”研究人员随后证明，破骨细胞活性的降低是由于PEPITEM激活的成骨细胞在骨组织中局部释放了一种可溶性物质——骨保护素(OPG)。他们表示，综合数据“……表明，在响应PEPITEM通过NCAM-1发出的信号时，成骨细胞会释放OPG，进而对破骨细胞数量进行负向调节，导致骨吸收总体减少，骨密度增加。”

研究团队表示，研究结果“……强调PEPITEM可用作替代和早期临床干预措施，以扭转与年龄相关的MSK疾病的影响……作为一种内源性成骨肽，具有调节健康和疾病中成骨细胞-破骨细胞偶联的能力，PEPITEM为长期维持或恢复骨稳态提供了真正的可能性，以预防骨质疏松症和脆性骨折。为了实现这一点，现在需要在各种骨病模型中实施长期治疗方案，以确定PEPITEM治疗后形成的骨骼质量。”