去甲肾上腺素转运蛋白，也称为去甲肾上腺素转运蛋白(NET)，是单胺转运蛋白(MAT)家族的成员，该家族还包括血清素转运蛋白(SERT)和多巴胺转运蛋白(DAT)。这些转运蛋白共同调节突触处的神经递质浓度并维持体内神经递质平衡。

研究解码去甲肾上腺素转运蛋白的二聚化和抗抑郁药识别

MAT是精神兴奋剂和抗抑郁药的主要目标，异常的NET功能与注意力缺陷多动障碍(ADHD)等神经精神疾病密切相关。

MAT的功能受到胆固醇和脂质介导的寡聚化的调节。NET和SERT均被发现与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域相关。

磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)促进NET二聚化并调节底物流出。然而，有限的结构信息阻碍了对NET与底物和抗抑郁药的精确结合模式、三种MAT亚型选择性识别抗抑郁药的机制以及胆固醇和脂质调节NET功能及其寡聚过程的精确机制的理解。

在《自然》杂志发表的一项研究中，中国科学院上海药物研究所的徐华强和杨德华领导的研究小组利用单颗粒低温电子显微镜获得了人类NET同型二聚体的八个高分辨率结构。

所获得的结构是第一个全长野生型人NET的高分辨率结构，包括与底物去甲肾上腺素(NE)结合的封闭构象、不与底物结合的apo态以及与六种物质结合的外开构象。抗抑郁药(尼索西汀、阿米替林、马普替林、诺米芬辛、托莫西汀和奈福泮)，分辨率范围为2.9至3.4埃。

基于这些高分辨率结构，研究人员发现NET在界面处形成由胆固醇和脂质介导的同型二聚体，代表了转运蛋白二聚化的一种新机制。他们还揭示了天然底物去甲肾上腺素如何结合在NET的中央口袋中。此外，他们还表明，六种不同抗抑郁药的结构显示出重叠但不同的结合模式，赋予了相对于其他单胺转运蛋白的亚型选择性。

这些发现显着增进了对NET结构、调节和抑制的理解，将有助于基于结构的抗抑郁药物设计和神经精神疾病治疗。

独特的NET同二聚体界面和胆固醇依赖性调节的揭示引起了膜蛋白和转运蛋白领域的兴趣，并为细胞膜的“脂筏”模型提供了线索。