研究人员发现新的遗传变异可以预防阿尔茨海默氏病

单个患者可以引发新的研究问题并提供有关疾病的答案。当发现新病例时，调查人员可以在它们之间建立联系，从而得出关于病因和治疗的更有力和更有说服力的想法。

在今天发表在《自然医学》杂志上的一篇文章中，由来自麻省总医院(MGH)和麻省眼耳医院(MassachusettsGeneralHospital,MGH)的研究人员领导的一个国际团队报告了一个新病例，该病例具有早期发展的遗传倾向。直到60多岁才出现认知功能完整的阿尔茨海默病。

通过由哥伦比亚安蒂奥基亚大学的研究人员领导的临床评估、在MassEyeandEar和洛杉矶儿童医院进行的遗传和分子研究、在MGH进行的神经影像学和生物标志物研究以及由大学医学中心的研究人员进行的神经病理学研究在德国Hamburg-Eppendorf，该团队发现了一种新的基因变异，可以预防阿尔茨海默病。该变异发生在与2019年报告的同一家族病例不同的基因中，但指向共同的疾病途径。从他们的研究结果中得出的见解还指出了大脑中可能在未来提供最佳治疗目标的区域。

“我们已经确定的遗传变异指向一条可以产生极端弹性和保护免受阿尔茨海默氏病症状的途径，”共同资深作者JosephF.Arboleda-Velasquez医学博士说，他是MassEye的副科学家和耳朵。“如果没有患者，我们就无法获得这些见解。他们向我们展示了保护方面的重要性，并挑战了该领域对阿尔茨海默病及其进展的许多假设。”

引起调查人员注意的案件涉及世界上最大的已知家族的一名家庭成员，该成员具有称为“Paisa”突变的遗传变异(Presenilin-1E280A)。这种变异的携带者通常在中位年龄44岁时出现轻度认知障碍，在49岁时患上痴呆症，并在60多岁时死于痴呆症并发症。FranciscoLopera，医学博士，哥伦比亚麦德林Antioquia神经科学小组主任，新研究的共同第一作者，是发现这个家族并在过去30年里一直关注他们的神经学家。

这组研究人员之前曾研究过该家庭的一名女性，该女性直到70多岁仍未受损，该病例于2019年被报道。在他们新发表的《自然医学》论文中，研究人员描述了一个Paisa突变男性携带者的病例，该病例直到70多岁仍保持认知完整67岁。他在72岁时进展为轻度痴呆，74岁时去世——比大多数Paisa突变患者通常死去的时间晚几十年。

“像这样的特殊案例说明了患有阿尔茨海默氏病的个人和大家庭如何帮助提高我们对这种疾病的理解并开辟新的发现途径，”临床神经心理学家和共同资深作者YakeelT.Quiroz博士说。神经影像学研究员，麻省总医院精神病学和神经病学系家族性痴呆神经影像学实验室主任。“我们从第二个案例中获得的见解可能会指导我们了解我们需要在大脑中的哪个部位寻找延缓和阻止疾病进展的方法，并将帮助我们形成关于可能实际导致阿尔茨海默氏痴呆的一系列步骤的新假设。”

“我们对这两个受保护案例的研究所做的是阅读大自然，”洛佩拉说。“最令人兴奋的是，大自然向我们揭示了阿尔茨海默氏症的病因和治疗方法。大自然对这两个主题进行了一项非凡的实验：它赋予了他们两个导致阿尔茨海默氏症的基因，同时另一种基因在二十多年来保护他们免受疾病症状的侵害。因此，解决方案是通过开发模仿自然的疗法来模仿自然，这些疗法可以模仿这些遗传变异在有患病风险的受试者中的保护机制。”

洛佩拉补充说：“为防治疑难杂症打开了一扇大门。”

这名男性患者参加了MassGeneralColombia-Boston生物标志物研究(COLBOS)，该研究将6,000名具有已知Paisa突变的大家庭成员带到波士顿进行高级神经影像学、生物标志物和基因检查。同一项研究之前发现了一个案例，其中一名女性患者携带两个罕见的基督城基因变异拷贝，该变异影响APOE3——一种与阿尔茨海默氏病密切相关的蛋白质。然而，研究人员排除了男性患者体内存在APOEChristchurch遗传变异的可能性。

该团队与XiaowuGai博士合作在MassEyeandEar进行了遗传和分子分析。和洛杉矶儿童医院的同事确定其他可能保护他免受阿尔茨海默氏病的变异。最有希望的候选者是一种新的罕见变体，以前从未在Reelin基因中报道过。该团队将其命名为Reelin-COLBOS。在由汉堡-埃彭多夫大学医学中心神经病理学研究所首席研究员共同资深作者、医学博士DiegoSepulveda-Falla领导的研究中，该团队进一步验证了Reelin-COLBOS变体在小鼠模型和神经病理学中的保护作用学习。

“每个受保护的案例，APOEChristchurch和Reelin-COLBOS案例，在尸检分析中都显示出独特的保护模式，一个是全球性的，另一个是非常局部的，”Sepulveda-Falla说。“这些突出的案例告诉我们，阿尔茨海默氏症的保护可以采取不同的形式，并且也许仅通过针对关键的大脑结构(例如内嗅皮质)进行治疗就可以成功。它们迫使我们修改以前关于神经退化和认知能力下降的概念。这对我们来说是激动人心的时刻，希望对阿尔茨海默病研究领域也是如此。”

研究人员将Reelin描述为更著名的APOE的“表亲”。Reelin和APOE都竞争结合相似的细胞受体，本质上是争先恐后地占据同一个位置。当Reelin位于受体位置时，它会减少tau蛋白的磷酸化，tau蛋白是一种已知会在患有阿尔茨海默病的大脑中形成病理性缠结的蛋白质。当APOE与受体结合时，它会产生相反的效果。

Reelin是一种在调节脑细胞发育和功能中起关键作用的蛋白质。事实上，之前的报道已经将Reelin的突变与自闭症、精神分裂症、癫痫和双相情感障碍等疾病联系起来。然而，与疾病相关的突变是不同的，因为它们削弱了蛋白质的功能，而在Reelin-COLBOS的情况下，保护性变体增加了蛋白质的功能。

Arboleda-Velasquez说：“当我们看到该变体的一位顶级候选人坐在Reelin时，有点令人震惊。”“第一个案例向我们展示了影响APOE的变异，第二个案例影响了Reelin，这一事实告诉我们，这种控制tau磷酸化的信号通路，以及其他影响，可能是理解为什么这些患者受到保护的关键。这很关键指导治疗，因为它清楚地告诉我们，更多的Reelin可能会产生有益的影响。”

最近的一位患者在73岁时在马萨诸塞州总医院接受了神经影像学检查。这些扫描显示，虽然患者的淀粉样蛋白斑块负荷很高，并且他大脑的某些区域有tau缠结，但他的内嗅皮质的tau病理学非常有限.内嗅皮质在记忆和学习中起着至关重要的作用，众所周知，它的退化会导致认知障碍和痴呆。对小鼠模型的研究还表明，Reelin-COLBOS变体可以防止tau病变。

“这个案例表明，内嗅区域可能代表了一个微小的目标，它对于预防痴呆症至关重要，”Quiroz说。

随着研究人员寻求在未来可能提供可以修改或操纵基因表达的治疗的基因疗法，了解大脑的哪个区域可以集中进行传递将变得越来越重要。

许多阿尔茨海默病的治疗方法，包括美国食品和药物管理局最近批准的药物和目前正在进行临床试验的其他药物，都以减少淀粉样斑块的形成为目标。该研究的结果指出了潜在的新治疗途径，因为这两名受到保护的患者大脑中的淀粉样蛋白水平极高，但他们却受到了保护。

“这些令人兴奋的发现证明了学术合作的力量，与当地神经影像学权威合作的视网膜疾病遗传学专家可以与世界各地领先的神经学家和神经病理学家合作，推动科学发现，”JoanW.Miller，医学博士，主席说MassEyeandEar、麻省总医院和布莱根妇女医院的眼科，以及DavidGlendenningCogan教授和哈佛医学院眼科主席。“阿尔茨海默病仍然是一种具有巨大全球负担的毁灭性疾病，这项工作为进一步研究这种弹性途径如何可能导致有效治疗策略打开了大门。”

研究人员指出，他们不能完全排除其他因素，包括额外的基因变异，可能有助于患者对阿尔茨海默病症状的恢复。但他们在临床前研究中的实验证据强烈暗示了Reelin-COLBOS变体。

Arboleda-Velasquez和Quiroz以及Lopera和Sepulveda-Falla计划继续他们的工作，从这些哥伦比亚家庭中确定更多受保护的患者，并从每个特殊病例中学习。他们还在进行研究，寻找针对这种保护途径的治疗方法。

“能够研究这些遗传病例是一种巨大的荣幸，”Arboleda-Velasquez说。“我们很荣幸成为做出这一发现的团队的一员。”